image
Noutăți

Electrochimioterapia, o alternativă terapeutică în cancer

în 09.02.2022
Intervențiile chirurgicale, radioterapia și chimioterapia sistemică sunt tratamentele convenționale în majoritatea cancerelor de piele, asigurând rate ridicate de control local și supraviețuire. Cu toate acestea, în ciuda progreselor semnificative în tratament, recurența sau metastazele la nivelul pielii sunt adesea dificil de gestionat. Răspunsul slab la aceste tratamente se datorează cel mai adesea impermeabilității relative a membranei celulare la agenții terapeutici. O alternativă terapeutică de succes s-a dovedit în ultimele decenii electroporația care permeabilizează membranei celulare prin aplicarea de impulsuri electrice și permite pătrunderea eficientă a cistostaticelor doar în țesuturile tumorale.
Soluția la această problemă a fost oferită în 1987 de Okino și Mohri [1] care au descoperit că citostaticele pătrund mai ușor în celulele tumorale, atunci când membrana celulei este permeabilizată printr-o metodă numit electroporație. Potrivit acestei proceduri, o sondă specială transmite tumorii maligne un impuls electric, care modifică membrana celulei canceroase, formând niște pori ce permit pătrunderea medicamentului și intensificarea acțiunii acestuia doar asupra celulelor canceroase. Se realizează în felul acesta o creștere locală a permeabilității membranei plasmatice, adică expunerea nodulului tumoral la pulsuri electrice (electroporația) are ca rezultat o absorbție crescută a chimioterapeuticelor în celulele tumorale [2]. În 1993, procedura era deja folosită ca o nouă strategie de tratament antitumoral de către Belehradek și colab. pentru permeabilizarea nodulilor [3]. Electrochimioterapia devine astfel o tehnică promițătoare pentru tratamentul tumorilor maligne de origine cutanată sau non-cutanată. Acest fapt a fost confirmat relativ recent de o meta-analiză [4] realizată în 2018 de o echipă de cercetători elevețieni, care au arătat că eficacitatea electrochimioterapiei este estimată la 84,2%. 

Aplicații
Electroporația este un fenomen fizic care poate fi aplicat tuturor tipurilor de celule vii. Acest lucru se datorează faptului că, pe lângă permeabilizarea membranei și mărirea citotoxicității medicamentului, aplicarea pulsurilor electrice la țesuturile vizate induce o scădere reversibilă și tranzitorie a fluxului sanguin tumoral (reducere cu aproximativ 80%). Această vasoconstricție tranzitorie la nivel arteriolar, numită „blocare vasculară”, favorizează captarea medicamentului în țesutul vizat. În consecință, absorbția medicamentelor chimioterapeutice în celulele endoteliale vasculare tumorale duce la deteriorarea ireversibilă a vaselor tumorale și la o scădere suplimentară a fluxului sanguin tumoral la câteva ore după tratamentul electric, fapt care întrerupe aportul de nutrienți și provoacă moartea celule tumorale. Sinergismul acestor mecanisme explică rezultatele notabile pentru tratamentul tuturor tipurilor histologice de tumori, în care s-a demonstrat un răspuns obiectiv mediu la tratament de 83,91% și 80,82%% cu bleomicina și, respectiv, cisplatină. În general, carcinoamele bazocelulare au prezentat cel mai mare răspuns obiectiv și complet dintre toate tipurile de tumori.
Pentru a rezolva diverse controverse privind aplicarea clinică a acestei metode, a fost furnizat în 2006 un ghid pentru procedurile standard de operare pentru electrochimioterapia pentru a unifica strategiile de aplicare în vederea tratarii convenabile a pacienților cu noduli cutanați și subcutanați prin electrochimioterapia [5]. Ghidul recomandă ca toți pacienții să fie supuși anamnezei complete, la examen clinic, ECG și următoarele teste de laborator, înainte de terapie: hemoleucograma, măsurători INR și sodiu, potasiu, clor, fosfat, magneziu, uree, creatinină, bilirubină, AST, ALT, AF, -GT, LDH și clearance-ul creatininei.
Această metodă nu este eficientă doar pentru terapia și controlul local al cancerelor de piele primare, dar poate fi utilizată și la pacienții cu metastaze în tranzit sau cu boli regionale sau ca o completare la pacienții cu metastaze la distanță. Metoda poate fi, de asemenea, utilizată ca tratament de primă linie, de exemplu, pentru tratamentul melanomului primar [6] sau recurent [7] neoperabil, în care organele sunt scutite, pentru atenuarea durerii sau reducerea sângerării tumorale în stadiul paliativ, precum și ca tratament neoadjuvant înainte de tratamentul convențional. În principiu, această metodă poate fi aplicată doar pentru pacienți cu leziuni cutanate primare sau cu metastaze locale sau locoregionale sau ca o modalitate suplimentară de tratament la pacienții cu metastaze îndepărtate. [8]

Eficiență
Electrochimioterapia s-a dovedit mai eficientă decât simpla administrare a citostaticelor. Este o procedură promițătoare pentru tumorile maligne de origine cutanată și non-cutanată. Studiile au arătat că tumorile mici au răspuns de două ori mai bine decât cele mari. În plus, este o tehnică mult mai ieftină, rapidă și mai ușor de suportat, indiferent de tipul tumorii, pentru că, administrându-se doze mici de citostatice, are un nivel scăzut de efecte adverse și disconfort. 
Potrivit review-ului [9] realizat în 2018, răspunsul obiectiv mediu al electrochimioterapiei a fost estimat la 84,02%. Câtă vreme, chimioterapia sistemică are doar un rol paliativ cu rate de răspuns sub 25% ca monoterapie. Din acest motiv, au fost recomandate scheme polichemo- sau chimioimunoterapeutice mai agresive pentru a crește ratele de răspuns, dar acestea sunt asociate cu o toxicitate ridicată și multe studii nu au reușit să arate o îmbunătățire semnificativă a supraviețuirii la pacienți. Există, de asemenea, alte probleme asociate cu gestionarea metastazelor cutanate, cum ar fi impactul dăunător asupra calității vieții pacienților și nevoia de resurse semnificative consumatoare de timp și costisitoare. Pentru a face față acestor probleme, o mai eficientă administrare a medicamentelor chimioterapeutice în celulele tumorale prin electroporație se dovedește o soluție salvatoare. Prin utilizarea acestei metode, concentrația intracelulară și, prin urmare, toxicitatea bleomicinei și cisplatinei poate fi crescută cu până la 10.000 de ori și, respectiv, de 80 de ori, ceea ce le potențează semnificativ eficacitatea antitumorală, fiind necesare doze mai mici.
În ultimele decenii, au fost inițiate mai multe studii clinice privind electrochimioterapia folosind bleomicina și cisplatină pentru a trata metastazele cutanate ale diferitelor tumori, cum ar fi melanomul malign, carcinomul bazocelular, carcinomul cu celule scuamoase de cap și gât, sarcomul Kaposi, adenocarcinomul mamar și al glandei salivare, hipernefromul și carcinomul cu celule tranziționale al vezicii urinare. Mecanismul de bază al electrochimioterapiei reprezintă rata de răspuns ridicată, indiferent de tipul histologic.
Mai mult, administrarea de noi medicamente, cum ar fi calciul sau o combinație de electrochimioterapia și compuși imunoterapeutici (cum ar fi Dabrafenib sau Ipilimumab) și modificatori ai răspunsului biologic, cum ar fi IL-2, ar putea lărgi recomandările terapeutice ale electrochimioterapiei [10]. Aceasta ar putea fi o strategie pentru a obține un control local și sistemic mai bun pe termen lung al tumorilor cutanate, ceea ce poate duce la o creștere a supraviețuirii generale și la îmbunătățirea calității vieții pacientului, în cadrul unei abordări oncologice multidisciplinare.

Posibile efecte adverse 
și contraindicații
Efectele adverse ale electrochimioterapiei par a fi ușoare și trecătoare. În majoritatea studiilor, complicațiile cum ar fi eritemul, edemul și durerea au apărut imediat și s-au rezolvat după câteva zile [11]. Efectele secundare tardive și toxicitatea sistemică au fost, de asemenea, ușoare din cauza dozelor scăzute de medicamente pentru chimioterapie. Durerea după procedură pare să fie asociată cu durere moderată sau severă înainte de tratament, cu dimensiunea celei mai mari leziuni tratate, iradiere anterioară și un nivel ridicat de curent electric. Pacienții cu risc de durere post-procedură ar putea fi identificați la vizita dinaintea tratamentului și/sau la momentul tratamentului, pentru a le oferi o strategie de management al durerii, deoarece senzația neplăcută poate fi gestionată în totalitate prin anestezie locală sau generală. Dacă electrochimioterapia este administrată în timpul anesteziei generale sau numai cu anestezice locale depinde de pacient și medic, precum și de localizarea, starea, numărul și dimensiunea tumorilor. În plus, epinefrina este adesea administrată pentru a oferi un efect vasoconstrictiv, care este benefic. Conform studiilor, principalele capcane tehnice și dificultăți pentru electroporație optimă a tumorii se bazează pe următoarele:
a) Electrochimioterapia este contraindicată la pacienții cu alergie cunoscută la medicament, fibroză pulmonară interstițială, doză cumulată de bleomicină ≥400.000 UI/m2 și localizarea leziunilor în peretele toracic și stimulatoare cardiace.
b) Electrochimioterapia unei tumori mari poate fi dificilă din cauza aplicărilor repetate de electrozi care necesită timp, având în vedere fereastra disponibilă după injectarea medicamentului.
c) Electrochimioterapia tumorii mari (>3 cm) poate fi o problemă din cauza imposibilității tehnice de a ajunge la porțiunea interioară a tumorii de la prima aplicare.
d) Electrochimioterapia câmpurilor iradiate anterior ar putea fi problematică, din cauza penetrării parțiale a acului electrodului și a furnizării de curent electric suboptimal în țesutul fibrotic.

În concluzie, conform meta-analizei menționate, electrochimioterapia este un tratament local fezabil, ieftin și ușor de utilizat, fără efecte adverse semnificative sau disconfort pentru pacient. Folosind doze mici de agenți chimioterapeutici, electrochimioterapia este foarte specifică celulelor tumorale și nu provoacă leziuni țesutului periferic sănătos. Această metodă nu este eficientă numai pentru terapia și controlul local al cancerelor de piele primare, dar poate fi utilizată și la pacienții cu metastaze în tranzit sau cu boli regionale sau ca o completare a altor modalități la pacienții cu metastaze la distanță.

Referințe
[1] Okino M, Mohri H. Effects of a high-voltage electrical impulse and an anticancer drug on in vivo growing tumors. Jpn J Cancer Res 1987; 78: 1319-21.
[2] Sersa G, Stabuc B, Cemazar M, Miklavcic D, Rudolf Z. Electrochemotherapy with cisplatin: clinical experience in malignant melanoma patients. Clin Cancer Res 2000; 6: 863-7. Mir L, Orlowski S, Belehradek J, et al. Biomedical applications of electric pulses with special emphasis on antitumor electrochemotherapy. Bioelectrochem Bioenerg 1995; 38: 203-7. Rols M-P, Teissie J. Electropermeabilization of mammalian cells. Quantitative analysis of the phenomenon. Biophys J 1990; 58: 1089.
[3] Belehradek M, Domenge C, Luboinski B, Orlowski S, Belehradek J Jr., Mir LM. Electrochemotherapy, a new antitumor treatment. First clinical phase I-II trial. Cancer 1993; 72: 3694-700.
[4] Seyed Jafari, S.M., Jabbary Lak, F., Gazdhar, A. et al. Application of electrochemotherapy in the management of primary and metastatic cutaneous malignant tumours: a systematic review and meta-analysis. Eur J Dermatol 28, 287–313 (2018). https://doi.org/10.1684/ejd.2018.3291.
[5] Mir LM, Gehl J, Sersa G, et al. Standard operating procedures of the electrochemotherapy: instructions for the use of bleomycin or cisplatin administered either systemically or locally and electric pulses delivered by the Cliniporator TM by means of invasive or non-invasive electrodes. EJC Suppl 2006; 4: 14-25.
[6] Snoj M, Rudolf Z, Cemazar M, Jancar B, Sersa G. Successful sphincter-saving treatment of anorectal malignant melanoma with electrochemotherapy, local excision and adjuvant brachytherapy. Anticancer Drugs 2005; 16: 345-8.
[7] Kubota Y, Tomita Y, Tsukigi M, Kurachi H, Motoyama T, Mir LM. A case of perineal malignant melanoma successfully treated with electrochemotherapy. Melanoma Res 2005; 15: 133-4.
[8] https://link.springer.com/article/10.1684/ejd.2018.3291
[9] Seyed Jafari, S.M., Jabbary Lak, F., Gazdhar, A. et al. Application of electrochemotherapy in the management of primary and metastatic cutaneous malignant tumours: a systematic review and meta-analysis. Eur J Dermatol 28, 287–313 (2018). https://doi.org/10.1684/ejd.2018.3291.
[10] Campana LG, Testori A, Mozzillo N, Rossi CR. Treatment of metastatic melanoma with electrochemotherapy. J Surg Oncol 2014; 109: 301-7. Testori A, Rossi CR, Tosti G. Utility of electrochemotherapy in melanoma treatment. Curr Opin Oncol 2012; 24: 155-61.
[11] Mir-Bonafe JM, Vilalta A, Alarcon I, et al. Electrochemotherapy in the treatment of melanoma skin metastases: a report on 31 cases. Actas Dermosifiliogr 2015; 106: 285-91.


Distribuie pe:

image
Fă o programare, de luni până vineri
între orele 7:30 - 19:30!

Serviciu clienți — 031.405.0350

sau scrie-ne și te sunăm noi în maxim 2 ore