image

Disbioza Intestinală


Ecosistemul microbian al tractului gastrointestinal este alcătuit dintr-un număr de peste 1500 de specii microbiene care coexistă în echilibru. Este vorba de 1014 bacterii, adică de un număr de aproximativ 10 ori mai mare decât numărul celulelor corpului uman, cu un material genetic de peste 150 ori mai mare decât toate genele conținute în ADN-ul nostru.

Toate aceste populații de microorganisme alcătuiesc ceea ce astăzi numim microbiom. Studiile realizate în ultimul deceniu ne arată că acesta joacă un rol esențial în sănătatea umană.

Rolul bacteriilor
intestinale

Potrivit cercetărilor din ultimele decenii, aceste populații de bacterii au un rol fundamental în fiziologia umană, fiind responsabile cu dezvoltarea și homeostazia sistemului imunitar, cu digestia nutrienților și sinteza micronutrienților, depozitarea grăsimilor, reglarea angiogenezei, reacțiile de detoxifiere, transformarea polizaharidelor vegetale în acizi grași cu lanț scurt, maturarea mucoasei, comunicarea intestinului cu creierul în procesele neuropsihologice prin producția de neurotransmițători și procesele hormonale etc.

Unele microorganisme intestinale codifică proteine, cum ar fi enzimele implicate în hidroliza compușilor nutriționali, altfel nedigerabili, și în sinteza mai multor vitamine. Astfel, microbiota intestinală funcționează ca un adevărat organ al corpului, contribuind la bunăstarea organismului gazdă prin influențarea proceselor locale și sistemice.

Ce înseamnă
disbioza intestinală?




Foarte mulți oameni suferă de o alterare a florei microbiene prin diminuarea populației esențiale de bacterii bune și proliferarea bacteriilor patogene, ceea ce poate determina un dezechilibru microbiologic al organismului.

Perturbarea relațiilor mutuale de „prietenie” și coexistență dintre diferitele tipuri de bacterii, prin stricarea echilibrului în favoarea anumitor populații microbiene, odată cu micșorarea diversității populațiilor existente, constituie ceea ce Élie Metchnikoff (1845-1916), unul dintre pionierii imunologiei, a denumit pentru prima oară ca fiind disbioza sau disbacterioza intestinală.

Este vorba de formarea la nivelul intestinului a unui ecosistem în care bacteriile pur și simplu nu mai coexistă în armonie. Acest dezechilibru reprezintă adeseori cauza principală din spatele multor afecțiuni prost înțelese și prost tratate, și care, din păcate, devin tot mai frecvente.

Simptome și afecțiuni generate de Disbioza Intestinală

Simptome și afecțiuni
generate de
Disbioza Intestinală


Indicii ale unei disbioze intestinale sunt balonările, durerile abdominale, gaze urât mirositoare, erupții cutanate, rosacee, intoleranță la unele alimente, scaune cu aspect „ciudat”, oboseală, confuzie, infecții frecvente și, în general, senzația generală de epuizare.

Spectrul de afecțiuni asociate disbiozei intestinale este foarte larg, din care menționăm: boli de tract digestiv între care sindromul intestinului iritabil, sindromul intestinului permeabil, boli cardiovasculare, boli autoimune, boli neurologice, boli degenerative, boli metabolice precum diabetul și obezitatea, boli tiroidiene precum tiroidita autoimună hashimoto, boala celiacă sau intoleranța la gluten, infecțiile fungice etc.

De asemenea, disbioza are un rol major și în declanșarea cancerelor, dar și a diferitelor afecțiuni psihice: depresie, schizofrenie, dislexie, anxietate, ADD, autism, ADHD, dispraxie. În acest context intervențiile terapeutice la nivelul microbiotei joacă un rol important în tratamentul a mai multe patologii.

Factori de risc



Factorii generici de risc ai disbiozei sunt stilul modern de viață și folosirea excesivă a medicamentelor în îngrijirea medicală. De pildă, utilizarea masivă de antibiotice poate culmina cu un dezechilibru sever la nivelul bacteriilor intestinale. Alimentele și băuturile, medicamentele uzuale și stresul, suprasolicitarea – toate pot perturba echilibrul microbian.

Multe medicamente pot face ravagii asupra microbiomului, omorând cantități de bacterii care nu mai pot fi înlocuite, modificând pH-ul intestinului într-un mod care favorizează dezvoltarea speciilor patogene, sau afectând mucoasa intestinală și permițând bacteriilor să pătrundă în zone în care nu ar trebui să se afle în mod normal.

Alături de antibiotice, astfel de medicamente sunt: inhibitorii de pompă de protoni/antiacide, antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), pilulele anticoncepționale și terapiile hormonale, steroizii și chimioterapia. Dintre alimente, un efect perturbator asupra microbiomului îl au îndulcitorii artificiali, excesul de zahăr și de grăsimi din dietă, insuficiența fibrelor în alimentație, dar și alcoolul. Un conținut scăzut de fibre poate însă afecta mai grav microbiomul decât excesul de zahăr, amidon și grăsimi.

Abordare terapeutică



Analize medicale pentru Disbioza Intestinală

Analize medicale

Clinica noastră oferă o gamă largă de investigații de ultimă oră în diagnosticarea stării microbiomului, a intestinului inflamat și a intestinului permeabil.

Laboratorul ImunoMedica

Testul cel mai precis pentru determinarea eubiozei sau a disbiozei îl reprezintă analiza microbiomului prin metoda NGS.

De asemenea, există o serie de analize care pot determina inflamația intestinală și permeabilitatea intestinului, care cauzează o stare permanentă inflamatorie în organism prin difuzarea lipopolizaharidelor din intestin în sânge.

În cele mai multe cazuri, terapia intestinului permeabil aduce beneficii importante în bolile ce vizează inflamațiile articulare și, în general, în toate bolile în care inflamația constituie un factor declanșator sau un important factor de risc.

Patologii asociate
cu Disbioza Intestinală

unde refacerea diversității ecosistemului microbiomului este asociată cu o evoluție pozitivă a bolii



Boli gastrointestinale

Potrivit experienței clinice, microbiota intestinală și disbioza intestinală reprezintă cauza principală a multor tulburări gastrointestinale, incluzând boli inflamatorii intestinale și cancer colorectal. Transplantul de materii fecale (TMF) este considerat astăzi o terapie promițătoare pentru pacienții cu boli inflamatorii intestinale, în primul rând pentru că poate restaura flora microbiană intestinală, prin creșterea diversității microorganismelor intestinale și echilibrarea microecologiei intestinale.

În felul acesta, se reface sistemul imunitar. S-a constatat că transplantul de materii fecale limitează permeabilitatea intestinală, inhibă apoptoza celulelor epiteliale intestinale, restabilește funcția barierei intestinale, atenuează producția de citokine proinflamatorii și restabilește metabolismul acizilor biliari secundari în tractul intestinal. În felul acesta este substanțial îmbunătățită imunitatea pacientului.

Boli gastrointestinale în Disbioza Intestinală
  • Boli inflamatorii intestinale

    Microbiomul intestinal este un factor decisiv în apariția și dezvoltarea bolilor inflamatorii intestinale (în principal, colita ulceroasă și boala Crohn). În comparație cu persoanele sănătoase, microbiomul intestinal al pacienților cu astfel de afecțiuni prezintă o diversitate microbiană mult redusă, care se manifestă printr-o scădere semnificativă a bacteriilor Firmicutes, concomitent cu o creștere a enterobacteriilor și a proteobacteriilor.

    S-a constatat, de asemenea, o mai mare diversitate a fungilor la pacienții cu boli inflamatorii intestinale, înregistrându-se o creștere a populațiilor de Candida albicans, Aspergillus albicans și Cryptococcus neoformans.

  • Cancerul colorectal

    Cancerul colorectal este una dintre cele mai frecvente boli maligne ale sistemului digestiv. Studiile au constatat o corelație între disbioza microbiomului intestinal și cancerul colorectal. Disbioza intestinală la pacienții cu acest tip de cancer se caracterizează printr-o scădere a speciilor de probiotice intestinale (Bifidobacteria, Lactobacillus și Bacteroides) și o creștere a numărului de bacterii patogene (Escherichia coli, Bacteroides fragilis și Fusobacterium nucleatum).

    Bacteriile patogene secretă substanțe chimice toxice care dăunează celulelor epiteliale intestinale și provoacă un răspuns inflamator cronic, care contribuie la dezvoltarea acestui tip de cancer. De asemenea, metaboliții toxici produși de microbiom pot determina direct apariția cancerului sau indirect, prin inflamație sau imunosupresie. În plus, dezechilibrele microbiene intestinale joacă un rol esențial în apariția acestui tip de cancer.

  • Colita ulcerativă

    Colita ulceroasă este una dintre bolile inflamatorii intestinale. Simptomele ei predominante sunt durerile abdominale, anemia, scaunele de mucus și diareea cu sânge. În prezent, incidența și prevalența colitei ulcerative nu numai că au crescut în Europa și America de Nord, dar s-au răspândit rapid și în țările asiatice, studiile clinice indicând o rată de 12 ori mai mare în ultimul deceniu. S-a constatat că afecțiunea poate fi provocată de mai multe patogeneze, printre care se numără susceptibilitatea genetică, disfuncția imună, alimentația nesănătoasă (aportul excesiv de carbohidrați și grăsimi), infecțiile și factorii de mediu.

    Cercetările recente sugerează că dezechilibrul florei intestinale, care presupune modificări ale compoziției, dar și ale abundenței și diversității acesteia, este strâns legat de apariția și dezvoltarea colitei ulcerative, ceea ce ne oferă oportunitatea de a înțelege mai bine patogeneza afecțiunii, precum și conceperea câtorva strategii noi de terapie. Tot mai multe studii recente au demonstrat că transplantul de microbiotă fecală (TMF) ar putea induce și menține remisiunea la pacienții cu colită ulcerativă, prin remodelarea compoziției microbiotei intestinale, având o incidență scăzută de efecte secundare grave.

  • Boala Crohn

    Boala Crohn este un tip de boală inflamatorie intestinală care provoacă inflamația tractului digestiv și poate provoca dureri abdominale, diaree severă, oboseală, scădere în greutate și malnutriție. Inflamația cauzată de această afecțiune poate implica diferite zone ale tractului digestiv, răspândindu-se cel mai adesea în straturile mai profunde ale intestinului. Studii recente demonstrează faptul că disbioza intestinală este un actor principal în patogeneza bolii Crohn. Noile tehnici din metagenomică permit compararea compoziției microbiotei intestinale la subiecții sănătoși și la pacienții cu boala Crohn.



Boli cardiovasculare

Bolile cardiovasculare, cum ar fi hipertensiunea arterială, ateroscleroza și insuficiența cardiacă, sunt o cauză majoră de deces la nivel mondial.

Un număr tot mai mare de studii au arătat că microbiomul intestinal și metaboliții săi interacționează cu gazda în diferite moduri, influențând dezvoltarea și apariția bolilor cardiovasculare.

Boli cardiovasculare în Disbioza Intestinală
  • Hipertensiunea

    Hipertensiunea arterială este unul dintre cei mai comuni factori de risc în bolile cardiovasculare. Studiile clinice au pus în evidență faptul că disbioza microbiotei intestinale la subiecții hipertensivi este caracterizată de o biodiversitate redusă și semnături bacteriene distincte, în comparație cu normotensivii. Se pare deci că flora intestinală joacă un rol cheie în reglarea tensiunii arteriale, iar modificarea producției de metaboliți microbieni intestinali poate fi un mecanism esențial.

    Astfel, la pacienții hipertensivi, bogăția, diversitatea și uniformitatea microbiană sunt semnificativ scăzute, în timp ce raportul Firmicutes/Bacteroidetes este mai mare în comparație cu persoanele normotensive. Recent, tot mai multe dovezi științifice au arătat că disbacterioza intestinală este implicată în apariția proceselor inflamatorii, a permeabilității vasculare și a tensiunii arteriale.

  • Ateroscleroza

    Ateroscleroza este principala cauză a bolii coronariene, a infarctului cerebral și a bolii vasculare periferice. Cercetări recente au arătat că structura microbiomului variază semnificativ între pacienții cu ateroscleroză și persoanele sănătoase. S-a constatat o translocare bacteriană de la intestin la inimă, în așa fel încât au fost detectate în plăcile de ateroscleroză atât bacterii orale vii, cât și ADN bacterian, indicând faptul că microbiomul intestinal este implicat în apariția și progresia aterosclerozei.

    Abundența populațiilor de Enterobacteriaceae și Enterobacter aerogenes este mult mai mare la pacienții cu ateroscleroză decât la oamenii sănătoși, fapt care inhibă creșterea bacteriilor benefice. Între timp, mai multe modele animale și studii pe oameni au demonstrat că disbacterioza intestinală în ateroscleroză ar putea crește permeabilitatea intestinală, așa încât lipopolizaharidele ajung să fie absorbite în circulație.

    Astfel, o infecție la distanță sau o infecție directă a celulelor peretelui vaselor ar putea determina dezvoltarea plăcilor aterosclerotice. În general, studiile clinice demonstrează faptul că microbiomul intestinal și metaboliții săi pot favorica apariția și dezvoltarea aterosclerozei prin mai multe căi, în timp ce echilibrarea microbiomului intestinal poate fi una dintre strategiile terapeutice pentru sănătatea cardiovasculară.



Boli neurogenerative

Un număr tot mai mare de studii pun în evidență faptul că microbiomul intestinal poate regla comunicarea nervoasă, endocrină și imună prin axa intestin-creier care determină apariția și dezvoltarea bolilor sistemului nervos central, în special a bolilor Parkinson și Alzheimer.

Boli neurogenerative în Disbioza Intestinală
  • Boala Parkinson

    Parkinson-ul este o boală neurodegenerativă comună a sistemului nervos central, caracterizată prin degenerarea și pierderea neuronilor dopaminergici din substanța nigra și de agregarea anormală a α-sinucleinei în corpii Lewy. Tot mai multe studii clinice constată o diferență semnificativă în compoziția microbiomului intestinal între pacienții cu Parkinson și persoanele sănătoase. Populațiile de Bifidobacterium, Pasteurella și Enterococcus în microbiomul intestinal al pacienților cu Parkinson sunt semnificativ mai numeroase, în timp ce Brautella, Prevotella și Faecococcus înregistrează o scădere.

    S-a constatat că reconstruirea echilibrului microbiotei intestinale, atât prin alimentație și administrarea de probiotice, cât, mai ales, prin transplantul de microbiotă fecală (care poate schimba microbiota intestinală mult mai rapid și eficient decât dieta și probioticele), ameliorează simptomele la bolnavii cu Parkinson.

  • Altzheimer

    Altzheimer este cea mai răspândită boală neurodegenerativă a sistemului nervos central și se caracterizează prin depunerea proteinei β-amiloid și hiperfosforilarea Tau în plăci de β-amiloid sau complicații neurofibrilare, care declanșează răspunsul inflamator, ducând la apoptoză neuronală sau necroză și, în cele din urmă, la leziuni ireversibile ale creierului. Rolul microflorei intestinale în patogeneza Altzheimer este similar cu cel din Parkinson, ambele încep cu dezechilibrul axei intestin-creier.

    Un număr tot mai mare de studii au indicat că această afecțiune este strâns asociată cu inflamația determinată de microbiomul intestinal. Din cele de mai sus este clar că disbioza intestinală poate favoriza neuroinflamația în progresia bolii. Dimpotrivă, remodelarea echilibrul dinamic al microbiomului (prin alimentație, stil de viață, administrarea de probiotice și prebiotice și transplantul de microbiotă fecală) poate fi o strategie terapeutică deosebit de eficientă în tratamentul bolilor sistemului nervos. Există deja o serie de studii clinice care atestă efectele benefice ale transplantului de materie fecală în tratarea acestei afecțiuni.



Boli neuropsihiatrice

Studiile clinice au arătat că modificările microbiotei sunt asociate cu o gamă largă de tulburări neuropsihiatrice, între care se numără tulburarea spectrului autist, tulburarea de hiperactivitate cu deficit de atenție (ADHD), schizofrenia, tulburarea bipolară și altele.

Această constatare sugerează faptul că îmbunătățirea compoziției microbiotei intestinale – prin modificarea dietei, prin probiotice, prebiotice sau transplantul de microbiotă fecală – poate juca un rol în îmbunătățirea funcționării neuropsihiatrice, fapt ce poate fi explicat cel puțin parțial prin optimizarea tăierii sinaptice și a conexiunilor neuronale.

Boli neuropsihiatrice în Disbioza Intestinală
  • Tulburarea de spectru autist

    Tulburarea de spectru autist este o afecțiune complexă de neurodezvoltare, cu o puternică componentă genetică, care se referă la o serie de stări clinice cu două caracteristici fenotipice principale: afectarea comunicării sociale și modele de comportament restrictiv repetitiv. Deși există numeroase comorbidități medicale asociate cu tulburarea de spectru autist, problemele gastrointestinale au un impact semnificativ asupra calității vieții acestor persoane. Descoperirile recente continuă să susțină relația dintre microbiomul intestinal, simptomele gastrointestinale și comportament.

    Deși sunt încă multe de descoperit despre rolul axei creier-intestin-microbiom în această afecțiune, terapiile de îmbunătățire a microbiomului intestinal, în special probioticele și transplantul de microbiotă fecală, s-au dovedit promițătoare în tratamentul acestei afecțiuni, cu beneficii potențiale pentru simptomele comportamentale de bază ale autismului.

  • Tulburarea de deficit de atenție și hiperactivitate (ADHD)

    În secolul al XXI-lea am asistat la o creștere a frecvenței unei alte tulburări neuropsihiatrice semnificative: tulburarea de hiperactivitate cu deficit de atenție (ADHD) – o afecțiune complexă a creierului, marcată de un model continuu de neatenție, hiperactivitate și impulsivitate, care afectează semnificativ multe aspecte ale comportamentului și performanței cognitive. Se estimează că în Statele Unite mai mult de 1 din 10 copii americani prezintă această tulburare, ceea ce reprezintă o creștere de 43 % în ultimii 15 ani. ADHD se manifestă astăzi și la vârsta adultă, aproximativ unul din opt bărbați fiind diagnosticați la un moment dat în viață cu această afecțiune.

    A fost observată o diferență de compoziție în microbiomul intestinal la copiii diagnosticați cu ADHD. Un alt studiu a constatat un nivel mai scăzut de diversitate alfa în microbiomul intestinal al tinerilor pacienți cu ADHD. În plus, analizele diferențiale prin profilarea metagenomică a pacienților arată taxoni specifici asociați cu ADHD în comparație cu martorii. A fost descoperită și o creștere vizibilă a abundenței genului Bifidobacterium în microbiomul intestinal al pacienților cu ADHD, cu o creștere corespunzătoare a concentrației unui metabolit ciclohexadienil dehidratază. Analiza a arătat că ciclohexadienil dehidrataza este implicată în producerea de fenilalanină, care este un precursor al dopaminei. S-a descoperit, de asemenea, un nivel mai scăzut de răspuns la anticiparea recompensei la acești subiecți (un proces cunoscut a fi parțial guvernat de dopamină).

  • Schizofrenia

    Schizofrenia este o tulburare mentală complexă, caracterizată printr-o serie de simptome care includ iluzii, halucinații, vorbire sau comportament dezorganizat, lipsă de motivație și abilități cognitive afectate. Potrivit studiilor de ultimă oră, microbiota intestinală modulează bolile psihice, deoarece multe tulburări psihiatrice sunt legate de inflamație și dereglarea imunității. Prin comunicarea directă cu căile neuronale și endocrine, microbiota intestinală poate influența și activitatea creierului, comportamentul și manifestarea tulburărilor mentale.

    Este dificil de determinat mecanismul prin care microbiota intestinală poate contribui la dezvoltarea schizofreniei, date fiind limitările asociate cu lipsa unui model animal de schizofrenie, care să acopere toate complexitățile bolii. Cert este că microbiota intestinală ar putea modula funcția și comportamentele creierului prin axa „microbiotă-intestin-creier”. De altfel, dovezi științifice recente au arătat că microbiota intestinală este asociată cu anxietatea, probleme de memorie, cogniție și activitate locomotorie. Aceleași studii sugerează că perturbarea axei „microbiotă-intestin-creier” poate favoriza dezvoltarea schizofreniei. Mai mult, un studiu epidemiologic a arătat că infecția microbiană prenatală, în stadiile incipiente ale sarcinii, crește riscul de a dezvolta schizofrenie și alte tulburări din spectrul schizofreniei de 10-20 de ori la descendenți.

    Curățarea microbiotei intestinale prin transplantul unei microbiote intestinale umane complet noi este în măsură să îmbunătățească substanțial eficacitatea terapiei în această afecțiune și să mențină efectul în timp. Siguranța și acceptabilitatea au fost îmbunătățite recent prin administrarea de capsule care ar trebui mai serios luată în calcul în studiile clinice viitoare pentru tratamentul depresiei majore și schizofreniei.

  • Tulburarea bipolară

    Tulburarea bipolară este o afecțiune cronică de sănătate mentală care se caracterizează prin episoade depresive și (hipo)maniacale, precum și printr-o afectare a capacității cognitive. Etiologia bolii nu este pe deplin înțeleasă. Studiile de genom arată că schizofrenia și tulburarea bipolară se suprapun genetic, multe gene de risc identificate fiind legate de răspunsul imun și inflamație. Deși factorii genetici sunt recunoscuți în patogeneza tulburării bipolare, aceste gene de risc identificate reprezintă doar o mică parte a riscului de îmbolnăvire. Tot mai multe dovezi științifice susțin prezența unei legături bidirecționale dintre creier și microbiota intestinală („axa microbiotă-intestin-creier”) care poate afecta comportamentul și patologia bolilor psihiatrice.

    Pacienții cu tulburare bipolară prezintă o frecvență crescută a bolilor gastrointestinale, cum ar fi boala inflamatorie intestinală, asociată cu funcția comunității microbiene. Inflamația intestinală poate provoca un fenotip de „intestin permeabil” prin scăderea conținutului intestinal, în special a lipopolizaharidelor asociate gram-negative, care se pot scurge în circulație și pot provoca răspunsuri imune inflamatorii atât centrale, cât și sistemice, selectând în același timp supraviețuirea unor specii bacteriene specifice care tolerează răspunsul imun al gazdei. S-a demonstrat că pacienții cu schizofrenie și tulburare bipolară prezintă niveluri serice mai mari de anticorpi la organismele fungice precum Saccharomyces cerevisiae și Candida albicans, precum și CD14 solubil (sCD14), un marker proteic al translocației bacteriene.

  • Depresia

    Depresia este o boală psihică gravă cauzată de factori multipli. Este descrisă ca o dispoziție emoțională scăzută, pierderea încrederii în sine și apatie. Se sugerează că depresia rezultă din interacțiuni complexe dintre bagajul genetic al unui individ și mediul înconjurător. Cercetări recente au arătat că microflora intestinală sănătoasă transmite semnale ale creierului prin căile implicate în neurogeneză, transmitere neuronală, activare microglială și control comportamental în condiții stabile sau stresante. Acest proces pune în evidență importanța microbiomilor în gestionarea problemelor de sănătate mintală.

    Depresia este asociată, de regulă, cu dereglarea căilor neuroendocrine și neuroimune. Peste 20% dintre pacienții cu boli inflamatorii intestinale prezintă tulburări de somn și comportamente depresive. Recunoscând că inflamația afectează creierul și modul nostru de gândire, tratamentele care țintesc îmbunătățirea sănătății microbiomului (alimentație adecvată, administrarea de prebiotice și probiotice și transplantul de materie fecală) și-au dovedit eficiența și în această direcție.

  • Anxietatea

    Din ce în ce mai multe studii indică faptul că microbiota intestinală poate regla funcția creierului prin axa intestin-creier, iar disbioza microbiotei intestinale s-a constatat că este legată de simptomatologia anxietății. Din acest motiv, s-a dovedit un succes tratarea anxietății prin reglarea microbiotei intestinale.



Boli metabolice

Deși incidența bolilor metabolice este legată de factori genetici și de mediu, incidența bolilor metabolice la persoanele cu același fond genetic și aport energetic este corelată cu prezența florei intestinale.

În ultimii ani, tot mai multe studii sugerează că disbioza microbiomului intestinal este strâns asociată cu multe tulburări metabolice, inclusiv obezitatea, diabetul și boala ficatului gras non-alcoolic.

Boli metabolice în Disbioza Intestinală
  • Obezitatea

    Obezitatea și complicațiile ei metabolice sunt probleme majore de sănătate publică, peste 1,9 miliarde de adulți fiind supraponderali și peste 650 de milioane de adulți, obezi. Din ce în ce mai multe studii au demonstrat că microbiomul intestinal joacă un rol important în dezvoltarea obezității. Disbioza intestinală este predominantă în obezitate, manifestându-se la obezi ca reducere a diversității și a bogăției microbiomului intestinal. Populațiile de Akkermansia muciniphila, Faecalibacterium prausnitzii și Bacteroides înregistrează o reducere, câtă vreme cele de Phylum Firmicutes, o creștere.

    În 2006, Turnbaugh și colaboratorii a observat că microecologia intestinală diferă între persoanele slabe și cele obeze și, în plus, într-un experiment pe cobai a constatat că cobaii sănătoși cărora li s-a făcut transplantat cu materii fecale de la cobaii obezi au câștigat în greutate în comparație cu cei care nu au suferit transplant, experimentul sugerând că disbioza intestinală joacă un rol important în obezitate.

    Așadar, dezechilibrul florei intestinale este frecvent la persoanele obeze. Unele dintre produsele din carbohidrați nedigerabili fermentați de microbiom previn obezitatea prin inhibarea apetitului și creșterea consumului de energie, în timp ce altele previn obezitatea prin creșterea consumului de energie și oxidarea lipidelor. Cert este că microbiomul intestinal este foarte important în apariția și dezvoltarea obezității, dar și în prevenirea și tratamentul acesteia.

  • Diabetul

    Numeroase studii au descoperit că metaboliții microbiomului intestinal sunt implicați în apariția și dezvoltarea diabetului. Metaboliți precum lipopolizaharida, flagelina, acidul lipoteicoic și peptidoglicanul pot distruge joncțiunile dintre celulele epiteliale intestinale și pot induce inflamația prin semnalele TRL2 și TRL4. Nivelurile ridicate de aminoacizi cu lanț ramificat și TMAO pot determina creșterea rezistenței la insulină și a inflamației. Nivelurile crescute de SCFA pot promova secreția de GLP-1 și PYY pentru a preveni tranzitul intestinal și rezistența la insulină și pot stimula secreția de peptidă asemănătoare glucagonului-2, ceea ce duce la scăderea funcției de barieră intestinală, endotoxemie și inflamație.

    În același timp, deoarece metabolismul acidului colic este reglat de flora intestinală, modul de îmbunătățire a nivelului de acid colic la pacienții diabetici prin intermediul florei intestinale va deveni, de asemenea, centrul cercetării viitoare și dezvoltării de medicație în această afecțiune. Descoperirile recente indică faptul că probioticele, medicamentele antidiabetice, transplantul de materii fecale sau intervențiile dietetice tratează diabetul prin schimbarea microbiomului intestinal, în special prin creșterea bacteriilor benefice și reducerea bacteriilor dăunătoare. Prin urmare, îmbunătățirea sănătății microbiotei intestinale devine o nouă strategie terapeutică pentru diabet.

  • Boala ficatului gras non-alcoolic

    Boala ficatului gras non-alcoolic este o boală cronică importantă, care se poate transforma în ciroză hepatică și cancer hepatic. Frecvența acestei boli crește pe măsură ce pandemia de obezitate se extinde. Boala ficatului gras non-alcoolic implică atât factori de mediu, cât și genetici. Deși mecanismul molecular care stă la baza apariției și progresiei afecțiunii rămâne insuficient înțeles, dovezile științifice arată că microbiomul intestinal este strâns legat de boala ficatului gras non-alcoolic. Integritatea barierei intestinale este esențială pentru a proteja ficatul de invazia microflorei intestinale.

    O meta-analiză a constatat că permeabilitatea intestinală la pacienții cu NAFLD a fost mai mare decât cea la martorii sănătoși și a fost asociată cu gradul de steatoză hepatică. În plus, compoziția microbilor intestinali este diferită între pacienții cu boala ficatului gras non-alcoolic și persoanele sănătoase. Abundența de Lactobacillus, Dorea, Streptococcus în intestinul pacienților cu boala ficatului gras non-alcoolic este crescută, în timp ce prezența Rumenococcus, Prevotella și Flavobacterium este redusă.

    Transplantul fecal a arătat că cobaii cărora li s-a făcut transplant cu scaun de la pacienții cu această boală au avut niveluri mai mari de conținut de trigliceride în ficat și, prin urmare, au declanșat steatoza hepatică, ceea ce indică faptul că modificările microbilor intestinali joacă un rol important.



Boli autoimune

Patogenia bolilor autoimune nu este încă înțeleasă complet, însă există anumiți factori de risc, între care se numără stilul de viață, alimentația, medicația, diferite infecții și anumite date genetice.

Microbiomul uman ar putea fi un jucător important în autoimunitate, deoarece pierderea toleranței imune poate fi cauzată de modificările compoziției microbiene. Disbioza sau disbacterioza microbiomului poate induce boli autoimune la persoanele cu anumite date genetice și care se confrună[ cu anumiți factori de mediu.

Boli autoimune în Disbioza Intestinală
  • Tiroida Hashimoto

    Tiroidita Hashimoto este cea mai frecventă tulburare autoimună la nivel mondial. Întrucât cercetările recente au dovedit strânsa legătură dintre bolile autoimune și starea microbiomului, a căpătat interes analiza influenței reciproce dintre glanda tiroidă și microbiomul intestinal. Întreaga homeostazie periferică tiroidiană poate fi sensibilă la modificările microbiotei și există, de asemenea, dovezi că geneza și progresia tulburărilor tiroidiene autoimune pot fi afectate semnificativ de modificarea compoziției microbiene intestinale sau chiar de disbioza evidentă.

    La pacienții cu tiroidita Hashimoto au fost detectate modificări morfologice ultrastructurale ale enterocitelor duodenului distal. De fapt, o variație a grosimii microvilozităților și un spațiu crescut între microvilozitățile adiacente au fost observate prin examinarea cu microscopie electronică. La acești pacienți, permeabilitatea intestinală a fost evaluată și printr-un test lactuloză/manitol, constatându-se o afecțiune intestinală permeabilă la această categorie de pacienți în comparație cu pacienții de control. Deoarece o permeabilitate intestinală crescută permite trecerea toxinelor, antigenelor sau metaboliților bacterieni din intestin în fluxul sanguin, s-a emis ipoteza unui rol al microbiotei intestinale în inițierea bolii tiroidiene autoimune.

  • Artrita reumatoidă

    Artrita reumatoidă este o boală cronică autoimună caracterizată prin inflamarea și durerea articulațiilor. Deși fundalul genetic joacă un rol important, alți factori de risc de mediu, cum ar fi consumul de tutun și infecțiile, sunt puternic implicați în patogeneza bolii. Recent, alterarea microbiotei a atras atenția multor cercetători. Mai multe studii au găsit o asociere între parodontită și artrita reumatoidă. Inflamația orală cronică cauzată de bacteriile orale și infiltrarea leucocitară, cu distrugerea progresivă a osului alveolar, pare să prezinte aceleași mecanisme patogenetice cu artrita reumatoidă.

    Acest rezultat se datorează unei scăderi a abundenței bacteriilor filamentoase segmentate, un comensal care influențează imunitatea adaptativă și sistemul imunitar înnăscut printr-o creștere a secreției de IgA și, respectiv, o dezvoltare a limfocitelor Th17. Recent, alte studii au demonstrat că microbiomul intestinal al unui pacient cu artrită reumatoidă este caracterizat de o creștere a P. copri și un număr mai mic de Bifidobacterii, grupul Bacteroides–Porphyromonas, subgrupul B. fragilis și Eubacterium rectal–Clostridium coccoides.

  • Scleroza multiplă

    Scleroza multiplă este o boală autoimună caracterizată prin invazia sistemului nervos central de celulele imune (adică celulele T CD4 și CD8, celulele B și monocitele activate), având ca rezultat demielinizarea neuronilor și întreaga patologie ulterioară. În ciuda unor studii extinse asupra sclerozei multiple care au arătat că mulți factori externi și genetici sunt implicați în patogeneza sa, rolul exact al factorilor externi în patofiziologia afecțiunii este încă neclar. Studii recente au arătat că microbiota intestinală poate juca un rol cheie în patogeneza bolii.

    Pacienții cu scleroză multiplă prezintă o scădere a procentului mai multor Bacteroides (adică B. stercoris, B. coprocola, B. coprophilus), Faecalibacterium și SCAF producătoare de bacterii, și prin creșterea Methanobrevibacter, Enterobacteriaceae și Akkermansia. În plus, colonizarea intestinală de către C. perfringens tip B este asociată cu recidiva în scleroza multiplă. Toxinele produse de C. perfringens pot induce complicații microvasculare care duc la leziuni neuronale și oligodendrocite. Prin urmare, modificarea microbiomului intestinal ar putea fi o strategie promițătoare pentru tratamentul sclerozei multiple.

  • Scleroza sistemică

    Scleroza sistemică este o boală complexă și eterogenă, cu forme clinice variind de la afectarea cutanată limitată (scleroza sistemică cutanată limitată) până la forme de scleroză cutanată difuză și afectarea severă și adesea progresivă a organelor interne (scleroza sistemică cutanată difuză). Mai mult, au fost constatate tulburări imunologice, cum ar fi anticorpul anti-nuclear pozitiv (ANA), anticorpul anti-topoizomeraza I (anti-Scl-70), anticorpul anti-centromer (ACA) și anticorpul anti-ARN polimerază III (anti-RNAPIII). Din punctul de vedere al componenței microbiomului, pacienții cu scleroză sistemică prezintă un număr scăzut de bacterii comensale, cum ar fi Faecalibacterium și Clostridium, și un număr ridicat de bacterii Fusobacterium și γ-Proteobacteria, în comparație cu martorii sănătoși.

    De asemenea, pacienții cu scleroză sistemică au înregistrat o creștere a bacteriilor Bifidobacterium și Lactobacillus, care sunt de obicei scăzute în timpul stării de inflamație. Pacienții cu simptome gastrointestinale moderate/severe au prezentat o scădere a B. fragilis și o creștere a Fusobacterium, în comparație cu pacienții fără simptome sau cu simptome ușoare. Potrivit lui Andréasson et al., disbioza intestinală (abundență mai mică de F. prausnitzii și Clostridiaceae și, în același timp, niveluri relativ ridicate de Lactobacillus) a fost mai pronunțată în rândul pacienților cu fibroză pulmonară, disfuncție esofagiană și malnutriție.

    Într-un alt studiu, cercetătorii au folosit secvențierea ARN ribozomal a biopsiilor pielii antebrațului prelevate de la pacienți cu scleroză sistemică difuză și limitată timpurie (< 6 luni) și martori sănătoși. Au descoperit o expresie crescută a secvențelor Rhodotorula glutinis în probele de pacienți; s-a presupus că R. glutinis ar putea activa sistemul imunitar și, în acest fel, poate induce fibroza pielii.

  • Psoriazis

    Psoriazisul este o boală inflamatorie cronică, mediată imun, care afectează aproximativ 125 de milioane de oameni din întreaga lume. Un număr tot mai mare de dovezi subliniază că disbioza intestinală este asociată cu dezvoltarea psoriazisului. „Axa intestin-piele” este noul concept al interacțiunii dintre bolile de piele și microbiom prin mediatori inflamatori, metaboliți și bariera intestinală.

    Mai multe studii privind compoziția microbiotei intestinale și rolul acesteia în patogenia bolii au demonstrat recent modificări semnificative în rândul pacienților cu psoriazis. Anumiți parametri, cum ar fi raportul Firmicutes/Bacteroidetes sau Indexul Microbiomului în Psoriazis, au fost dezvoltați pentru a face distincția între indivizii psoriazici și cei sănătoși. „Sindromul intestinului permeabil” și translocarea bacteriană este considerată de către unii autori drept un factor declanșator al bolii, deoarece favorizează inflamația sistemică cronică. S-a descoperit că modificările seamănă cu cele din bolile inflamatorii intestinale, obezitate și anumite boli cardiovasculare.

    Disbioza microbiotei, epuizarea producției de SCFA, cantitatea crescută de TMAO produs, dereglarea căilor care afectează echilibrul dintre populațiile de limfocite par a fi cele mai semnificative constatări privind fiziologia intestinală la pacienții cu psoriazis. Microbiota intestinală poate servi drept potențial biomarker de răspuns la tratament în anumite cazuri de tratament biologic. Administrarea orală de probiotice, precum și transplantul de materie fecală s-au dovedit extrem de benefice pentru sănătatea pacienților cu psoriazis.

  • Lupusul eritematos sistemic

    Lupusul eritematos sistemic este o boală autoimună eterogenă cu o gamă largă de manifestări clinice și serologice. Evoluția bolii este marcată de remisiuni și recăderi și poate varia de la ușoară la severă. Prevalența variază de la 20 la 200 de cazuri la 100 000 de persoane, iar femeile sunt afectate mai frecvent decât bărbații. Patogenia bolii nu este complet înțeleasă. Se consideră că implică factori hormonali, factori de mediu (infecții, medicație, lumină ultravioletă A) și cauze genetice. Cu toate acestea, în ultimii ani s-a sugerat, ca și în alte boli autoimune, că microbiota intestinală ar putea juca un rol important în dezvoltarea acestei boli.

    La pacienții cu lupus s-a înregistrat un raport mic de Firmicutes/Bacteroidetes, o abundență semnificativă a genurilor Rhodococcus, Eggerthella, Klebsiella, Prevotella, Eubacterium și Flavonifractor, și o scădere a populațiilor de Dialister și Pseudobutyrivibrio. Nu se știe dacă alterarea bacteriilor comensale rezultă ca o consecință a procesului bolii sau disbioza contribuie la apariția lupusului.

  • Sindromul antifosfolipidic

    Sindromul antifosfolipidic este o tulburare autoimună dobândită, care se manifestă clinic ca tromboză venoasă sau arterială recurentă și/sau pierdere fetală. Incidența sindromului este de aproximativ cinci cazuri la 100 000 de persoane pe an, cu o prevalență de aproximativ 40-50 de cazuri la 100 000 de persoane. Patogenia este puțin înțeleasă: au fost propuși factori de mediu și fond genetic, iar în ultimii ani s-a sugerat rolul microbiomului și al infecțiilor în declanșarea și dezvoltarea bolii.

    Unii pacienți cu sindrom antifosfolipidic prezintă un microbiom mai puțin divers, acoperit de molecule imune numite anticorpi. În plus, unii pacienți manifestă semne ale unei bariere intestinale permeabile (fără simptome gastrointestinale), care pot lasă ca sistemul imunitar din afara intestinului să fie stimulat anormal de microbii intestinali. În studiile pe cobai, s-a demonstrat că un „microbiom nesănătos” declanșează anticorpi antifosfolipidici.

  • Spondilita reumatoidă

    Spondilita anchilozantă sau reumatoidă este un tip rar de artrită inflamatorie care afectează în principal coloana vertebrală, partea inferioară a spatelui și articulațiile sacroiliace. Oamenii de știință consideră că sunt implicați factori genetici în dezvoltarea spondilitei anchilozante, dar și factori declanșatori non-genetici, cum ar fi bacteriile. Există studii care indică faptul că diversitatea bacteriană intestinală este mult redusă la pacienții cu spondilita reumatoidă, în comparație cu grupul de control. S-a observat, de asemenea, o scădere a nivelului de Clostridium leptum, asociat cu un nivel crescut de Escherichia coli.

    Cercetările susțin că microbiomul intestinal la pacienții cu SA are o semnătură specială caracterizată printr-un statut inflamator. S-au observat, de asemenea, modificări la nivelul mucoasei intestinale caracterizate prin permeabilitate intestinală crescută, secreție crescută de imunoglobuline A (IgA) și citokine proinflamatorii mediate de activarea limfocitelor Th17.

  • Sindromul Sjögren

    Sindromul Sjögren este o afecțiune inflamatorie cronică autoimună caracterizată printr-o reducere a producției de salivă, de lacrimi și suc pancreatic, cu o incidență estimată la aproximativ 7 la 100 000 de persoane și cele mai mari rate de incidență sunt raportate în studii din Europa și Asia. Patogenia afecțiunii include multipli factori de interacțiune genetici și non-genetici, cu o implicare a imunității înnăscute și adaptative, precum și a proceselor neuroendocrine și neuropatice. Mai multe studii raportează o strânsă legătură între sindromul Sjögren și infecțiile cu virusul Epstein-Barr (EBV)/virusul Coxsackie.

    Se apreciază că bacteriile comensale ar putea avea un rol important în patogeneza sindromului. Peptidele derivate din bacteriile comensale orale, intestinale și ale pielii pot induce un răspuns imun prin activarea celulelor T reactive la Ro60. Mai exact, se găsesc în flora bucală (P. disiens, Capnocytophaga sputigena și C. ochracea) și în flora intestinală (B. finegoldii, B. intestinalis, B. fragilis și Alistipes finegoldii) și două se găsesc pe piele (Corynebacteriium amycolatum și Acinetobacter johnsonii).

    Prin urmare, la pacienții cu sindromul Sjögren, disbioza orală a fost găsită cu o creștere a Firmicutes, în special a Streptococcus și Veillonella, și o scădere a Synergistetes și Spirochetes. În plus, de Paiva și colab. au descoperit că probele de fecale de la pacienții cu sindromul Sjögren au avut o reducere de aproximativ 50% în genul Faecalibacterium, care include F. prausnitzii, unul dintre producătorii predominanți de butirat în intestin.

    A existat, de asemenea, o creștere semnificativă a agenților patogeni enterici, cum ar fi Escherichia/Shigella și Enterobacter. Mai mult, pacienții cu disbioză severă, adică niveluri scăzute de bacterii din genurile Bifidobacterium (38 versus 3%; P < 0,001) și Alistipes (19 versus 3%; P = 0,017) ar putea avea o activitate mai mare a bolii (evaluată de Sindromul Sjögren Disease Activity Index), niveluri mai scăzute de componentă a complementului și niveluri mai ridicate de calprotectină fecală.

  • Alergii

    Incidența tulburărilor alergice a crescut în ultimele decenii, în special în țările industrializate, și afectează oamenii de orice vârstă. Patogenia bolilor alergice este complexă și implică factori genetici, epigenetici și de mediu, iar răspunsul la medicație este foarte variabil. Pentru unii pacienți, evitarea factorilor declanșatori pare să fie singura terapie eficientă, atunci când aceștia sunt identificabili. În ultimii ani, studiile au dovedit că microbiota intestinală are un rol important în dezvoltarea bolilor alergice, chiar dacă mecanismele precise prin care microbiomul determină patogeneza bolilor alergice rămân încă insuficient cunoscute.

    Analiza microbiomului intestinal în studiile de cohortă umană a demonstrat că persoanele cu alergie alimentară au microbiomi intestinali distincti în comparație cu subiecții de control sănătoși, iar disbioza precede dezvoltarea alergiei alimentare. Studiile mecaniciste pe modele de alergie alimentară la cobai au confirmat faptul că compoziția microbiotei intestinale poate imprima gazdei susceptibilitatea sau rezistența la alergia alimentară și au identificat o populație unică de celule T reglatoare pozitive RORγt-pozitive FOXp3-pozitive, care răspund microbian, ca fiind critice pentru menținerea toleranței la alimente. O concluzie a acestor constatări este că terapiile bazate pe probiotice, prebiotice, sinbiotice și transplantul de microbiotă fecală sunt considerate promițătoare în tratarea alergiilor alimentare.

  • Astmul

    La nivel mondial, 300 de milioane de copii și adulți sunt afectați de astm. Dezvoltarea astmului bronșic este influențată de factori de mediu și de alți factori exogeni care se asociază cu predispoziția genetică și modelează microbiomul pulmonar în special în timpul nașterii și la începutul vieții. Compoziția microbiană a plămânilor sănătoși este caracterizată de o prevalență a bacteriilor aparținând încrengăturilor Bacteroidetes, Actinobacteria și Firmicutes. Infecțiile virale respiratorii sunt asociate cu o abundență de Proteobacterii cu genurile Haemophilus și Moraxella la copiii mici și adulții astmatici.

    Este evident că și disbioza microbiotei intestinale are o influență mare asupra patogenezei astmului. Disbioza rezultată și diversitatea microbiană redusă dereglează diafonia bidirecțională pe axa intestin-plămân, ducând la hipersensibilitate și hiperreactivitate la alergenii respiratori și alimentari. În general, disbioza intestinală și pulmonară par a fi cauze critice ale apariției crescute a astmului.



Boli degenerative

Boli degenerative în Disbioza Intestinală
  • Osteoartrita

    În ultimii ani, numeroase studii au demonstrat asocieri între modificările diferitelor nișe ale microbiomului și dezvoltarea osteoartritei. Microbiomul intestinal al pacienților cu osteoartrită prezintă un număr mare de Streptococcus, care se corelează cu durerea, de Firmicutes și altele. S-a constatat, de asemenea, o reducere a bogăției microbiomului intestinal (diversitatea alfa). Mai multe studii au identificat semnături bacteriene în cartilajul genunchiului și șoldului uman, lichidului sinovial și țesutului sinovial și au descris schimbări în aceste modele care apar odată cu dezvoltarea afecțiunii. Așadar, intervențiile terapeutice direcționate către microbiom au potențialul de a preveni sau de a reduce progresia bolii.

  • Spondiloartrita

    Dovezile emergente sugerează că există o axă a articulației intestinale în spondiloartrită. Într-un studiu, inflamația intestinală subclinică a apărut în aproape 50% din pacienții cu spondiloartrită. Inflamația cronică a intestinului s-a corelat, de asemenea, cu progresia bolii. Disbioza afectează homeostazia imună intestinală și declanșează diferite boli autoimune, inclusiv spondiloartrită.

  • Degenerescența maculară

    Degenerescența maculară legata de vârstă este o boala progresivă, multifactorială, degenerativă și cauza principală a pierderii severe a vederii la populația în vârstă. Patogenia exactă a bolii rămâne evazivă, fiind o combinație de procese genetice, de mediu, metabolice și funcționale. Cercetări recente au semnalat că microbiomul uman joacă un rol în patogeneza bolii. Din acest motiv, microbiota intestinală ar putea fi o țintă a strategiilor de tratament în bolile oculare cu o componentă inflamatorie, cum ar fi și degenerescența maculară. În primul rând, ar putea fi recomandate modificări alimentare pe termen lung sau administrarea de probiotice orale, care ar putea induce bacteriile benefice să producă metaboliți, promovând homeostazia imună și reduc activarea complementului.

    O ultimă abordare ar putea fi înlocuirea unei întregi comunități de bacterii intestinale cu o comunitate normală, folosind transplantul microbian fecal, deși este dificil să se determine donatorul potrivit pentru a evita complicațiile transplantului.



Sindromul de
oboseală cronică

Sindromul de oboseală cronică sau encefalomielita mialgică (SFC/ME) este o boală multisistemică severă caracterizată prin anomalii imunologice și disfuncții ale metabolismului energetic. Dovezi recente sugerează corelații puternice între disbioză și starea patologică. O analiză comparativă a compoziției microbiotei intestinale, fecale și orale la pacienții cu CFS/ME și la martorii sănătoși. Profilul metabolomic fecal al unui subgrup de pacienți cu CFS/ME a fost, de asemenea, comparat cu cel al martorilor sănătoși.

Microbiota fecală a pacienților cu CFS/ME a arătat o reducere a Lachnospiraceae, în special a Anaerostipes, și o abundență crescută a genurilor Bacteroides și Phascolarctobacterium în comparație cu grupurile non-SFC/ME. Microbiota orală a pacienților cu CFS/ME a arătat o creștere a Rothia dentocariosa. Profilul metabolomic fecal al pacienților cu CFS/ME a evidențiat niveluri ridicate de acid glutamic și acid argininosuccinic, concomitent cu o scădere a alfa-tocoferolului. Este evidentă, așadar, asocierea disbiozei intestinale la pacienții cu CFS/ME.

Sindromul de oboseală cronică în Disbioza Intestinală


Cancerul

Tot mai multe dovezi științifice arată că microbiota intestinală joacă un rol extrem de important în răspunsurile terapeutice ale pacienților oncologici la chimioterapie, radioterapie, imunoterapie și sensibilitatea la toxicitate. Astfel, îmbunătățirea sănătății și echilibrului microbiotei intestinale va putea optimiza substanțial tratamentul anticancer. Transplantul de microbiotă (MT), inclusiv transplantul de microbiotă fecală (FMT) și transplantul selectiv de microbiotă (SMT) potențează efectele tratamentelor oncologice și reduc efectele adverse asociate.

Astfel, o microbiotă intestinală sănătoasă poate îmbunătăți efectele farmacologice ale medicamentelor pentru chimioterapie, modificând răspunsul terapeutic și reducând evenimentele adverse aferente. Toxicitatea legată de radioterapie însoțește adesea o comunitate microbiană structurată la pacienții cu tumori. La fel, abundența microbiotei intestinale specifice are un impact vital asupra răspunsului gazdei la imunoterapia anti-PD-1 și anti-CTLA-4. Modelele animale experimentale au arătat că FMT și SMT înainte de tratamentul anticancer pot reconstrui microbiota intestinală și pot îmbunătăți starea imunitară a gazdei, sporind și mai mult eficacitatea oncoterapiei sau reducând rezistența tumorală și evenimentele adverse relevante.

image
Fă o programare, de luni până vineri
între orele 7:30 - 19:30!

Serviciu clienți — 031.405.0350

sau scrie-ne și te sunăm noi în maxim 2 ore