Teste de chemosensibilitate

Chimioterapia reprezintă baza tratamentului pentru pacienții care suferă de cancer. Pacienții care urmează chimioterapia adesea nutresc speranțe mari, dar se confruntă și cu provocări semnificative din punct de vedere fizic și emoțional. Aceasta se datorează parțial faptului că chimioterapia nu atinge în mod constant nivelul dorit de eficacitate în fiecare caz de cancer.

Eficacitatea sa este afectată de mai multe limitări, inclusiv potențialul pentru efecte adverse induse de toxicitate și lipsa de răspuns la anumiți pacienți. Acest răspuns inadecvat poate fi atribuit rezistenței tumorale la agenții chimioterapeutici utilizați, ducând în cele din urmă la eșecul tratamentului.

În cazul tipurilor de cancer mai prevalente, abordarea actuală de tratament se bazează adesea pe rezultatele din studii prospective randomizate care implică pacienți cu tipuri similare de cancer și stadii similare. Aceste protocoale de tratament au demonstrat că, chiar și cu terapii mai agresive și introducerea de noi agenți și combinații, doar o parte a pacienților prezintă un răspuns pozitiv.

Este imposibil de anticipat care pacienți vor beneficia de intervențiile chimioterapeutice, evaluând gradul sau durata răspunsului. Se crede că chimioterapia aduce beneficii doar pentru 30% - 70% dintre pacienți [1]. Cu toate acestea, în cazul cancerului de colon, aproximativ 50% dintre pacienți nu prezintă un răspuns pozitiv la chimioterapie [2]. 

Având în vedere acestea, una dintre principalele provocări în tratamentul cancerului este reacția diferită a pacienților la chimioterapie. Aceste răspunsuri diferite pot fi, în parte, cauzate de o gamă diversă de modificări genomice, epigenomice, proteomice și metabolice între persoanele care suferă de același tip de cancer. Riscul este reprezentat de chimioresistență. La fel ca bacteriile rezistente la antibiotice, o tumoare chimioresistentă are capacitatea de a persista și de a crește, chiar și atunci când este expusă unui agent de chimioterapie împotriva căruia a dezvoltat rezistență. În acest timp, toxicitatea tratamentului poate duce la mielosupresie (cel puțin).

Prin urmare, adaptarea tratamentului la caracteristicile specifice ale tumorii unui individ este crucială pentru îmbunătățirea rezultatelor terapeutice și creșterea supraviețuirii pacientului. O examinare fundamentată științific a modului în care diferite opțiuni de chimioterapie pot afecta tumora specifică a unui pacient poate avea beneficii potențiale atât pentru furnizorul de servicii medicale, cât și pentru pacient. În acest context, testarea chimiosensibitilății poate oferi această informație valoroasă. 

Ce înseamnă un test de chemosensibilitate?

Un test de sensibilitate la chimioterapie este o procedură de laborator în care celulele canceroase sunt extrase dintr-o probă de tumoră solidă, lichid de ascită sau lichid pleural, expuse la agenți specifici de chimioterapie și evaluate în ceea ce privește eficacitatea lor. Rezultatele acestui test furnizează informații personalizate despre tumora pacientului. Astfel, sensibilitatea la chimioterapie în cancer indică cât de eficient răspunde o tumoră la un anumit medicament. Un test de sensibilitate  la chimioterapie  ex vivo detectează efectele (citotoxice, apoptotice, etc.) ale unui anumit agent chimioterapeutic în afara unui organism.

 În ce constă testarea chemosensibilității?

 Testele variază ca și tehnică, dar în mod obișnuit urmează aceiași pași: celulele din organismul pacientului sunt izolate, incubați cu agentul chimioterapeutic și evaluate pentru supraviețuirea celulelor și răspunsul acestora. Acest test permite medicilor să evalueze efectele agentului chimioterapeutic fără a expune pacientul la un tratament inutil și toxic. În consecință, sensibilitatea la chimioterapie este un factor critic în determinarea eficacității chimioterapiei.

Aceste teste, adesea numite teste de sensibilitate la chimioterapie, pot fi asemănate în principiu testelor de cultură și sensibilitate bacteriană. Datorită progreselor recente în tehnica acestor teste, devine din ce în ce mai evident că sensibilitatea și specificitatea testelor de sensibilitate la chimioterapie se apropie, sau chiar depășesc, cele ale testelor de cultură și sensibilitate bacteriană, precum și ale testelor pentru receptorii de estrogen și progesteron.

 

Ce înseamnă chimiorezistența?

Chimiorezistența este practic opusul sensibilității la chimioterapie. La fel ca bacteriile rezistente la antibiotice, o tumoră chimioresistentă are capacitatea de a supraviețui chiar și atunci când este expusă unui medicament de chimioterapie la care a dezvoltat rezistență. Prin urmare, utilizarea unui astfel de medicament pentru chimioterapie este puțin probabil să fie eficientă. Din fericire, este neobișnuit ca cancerul să fie rezistent la toate medicamentele disponibile utilizate pentru tratamentul său. Prin urmare, dacă chimioresistența este identificată în avans, pot fi explorate alternative viabile de tratament. Ne propunem să vă ajutăm în acest sens.

Cât de precise pot fi testele de chemosensibilitate?

În ultimele patru decenii, au fost dezvoltate diverse proceduri de testare in vitro utilizate pentru a testa sensibilitatea sau rezistența. Kubota și Weisenthal au raportat rezultate in vitro și in vivo în 1101 tumori gastrointestinale (67). Corelarea rezultatelor in vitro și in vivo a scos în evidență faptul că testul poate preciza sensibilitatea la citostatice cu o probabilitate de 47% și rezistența la citostatice cu o rată de 93%. Blumenthal și Goldenberg au rezumat corelarea rezultatelor in vitro ale diferitelor tipuri de teste cu răspunsul pacienților [3]. Din cele 4092 de teste in vitro, 1809 au fost sensibile și 2283 rezistente. Sensibilitatea testelor in vitro a fost estimată ca fiind adevărată în 72% din cazuri, iar rezistența în 90% din cazuri.

O meta-analiză a literaturii publicate în ultimele patru decenii, care a luat în considerare rezultatele testelor la peste 15.000 de pacienți cu tumori, a demonstrat în mod clar că, în majoritatea studiilor, rezistența a fost prevăzută corect cu o precizie între 80 și 100%, în timp ce sensibilitatea la medicamente a putut fi prevăzută cu o precizie de 50-80%. Această prezentare sintetică a literaturii publicate ilustrează în mod impresionant că anticiparea rezistenței la medicamente poate fi validate [4].

De ce testele de chemosensibilitate anticipează mai bine rezistența la citostatice decât sensibilitatea la citostatice?

Dacă celulele tumorale sunt extrem de rezistente în vitro, există doar o șansă mică ca medicamentul să fie eficient in vivo. În mod invers, sensibilitatea la chimioterapie a celulelor tumorale detectate ex vivo în condiții de laborator artificiale nu corespunde neapărat situației specifice a unui pacient. De exemplu, nivelurile eficiente ale agenților antineoplazici în tumori pot să nu fie atinse dacă tumora este slab vascularizată. Pe altă parte, fibroblaștii sau celulele imune gen MDSC și macrofagele de tip 2 pot bloca efectul cytostatic al medicamentelor conferind rezistență tumorală. Biotransformarea hepatică a medicamentelor sau interacțiunea între medicamente pot juca, de asemenea, un rol in vivo. Din aceste motive, rezultatele fals pozitive (sensibile in vitro, dar rezistente in vivo) pot fi de așteptat să apară mai frecvent decât invers. Un concept major al tuturor testelor predictive in vitro a fost acela de a identifica medicamente la care tumorile sunt cel mai sensibile, în scopul utilizării lor în terapia ulterioară [5].

De ce este atât de important să se determine cu precizei rezistența la citostatice?

Rezistența la medicamente este o cauză majoră a eșecului chimioterapiei în tratamentul cancerului. În practica clinică actuală, rezistența la medicamente poate fi recunoscută doar pe parcursul unor perioade mai lungi de tratament. Prin urmare, ar fi de mare valoare pentru fiecare pacient în parte să se determine rezistența înainte de a începe tratamentul cu substanțe antineoplazice. În aproape 50% din toate cazurile de cancer, rezistența la chimioterapie există deja înainte de începerea tratamentului cu medicamente, așa cum se arată în unele studii [6].

 În alte studii, se menționează că "răspunsul clinic a acestor scheme de chimioterapie este inițial mare, -  60-70% dintre pacienți care răspund", dar se constată că "în cazul tratamentului în a doua linie, această activitate este adesea limitată, la mai puțin de 30% dintre pacienți care prezintă un răspuns semnificativ la boală. Astfel, aproximativ 70% dintre pacienți pot suferi un tratament ineficient în timpul evoluției bolii lor, în timp ce suferă în continuare de toxicitatea chimioterapiei [7].

Care sunt cele mai precise teste de chemosensibilitate?

Au fost create numeroase teste pentru a evalua puterea agenților chimioterapeuți. În prezent, testul de sensibilitate la chimioterapie bazat pe ATP (ATP-TCA) poate fi considerat cel mai sofisticat test pentru investigarea probelor solide și a lichidului de ascită provenite de la pacienți cu diverse tipuri de tumori [8].
Testul  ATP-TCA, potrivit studiilor, este superior prin comparație cu celelelate teste de chemosensibilitate prin standardizare, capacitate de evaluare, numărul de celule tumorale necesare, reproductibilitate și precizie [9].

În ultimele două decenii, ATP-TCA a fost folosit cu succes pentru a selecta combinații noi de medicamente pentru utilizare ulterioară în tratamentul cancerului ovarian [10], cancerului de sân [11], cancerului de col uterin și endometrial [12], cancerului pulmonar [13], cancerului gastric și cancerului de colon [14], cancerului cervical [15], cancerul de sânge [16].

 Bibliografie

1. Yongzhuang, Su. "Cancer chemosensitivity testing." Journal of Cancer Therapy 5.07 (2014): 672-679.
2. Yoon, Yong Sik, and Jin Cheon Kim. "Recent applications of chemosensitivity tests for colorectal cancer treatment." World Journal of Gastroenterology: WJG 20.44 (2014): 16398.
3. Volm, Manfred, and Thomas Efferth. "Prediction of cancer drug resistance and implications for personalized medicine." Frontiers in oncology 5 (2015): 282.
4. Volm, Manfred, and Thomas Efferth. "Prediction of cancer drug resistance and implications for personalized medicine." Frontiers in oncology 5 (2015): 282.
5. Volm, Manfred, and Thomas Efferth. "Prediction of cancer drug resistance and implications for personalized medicine." Frontiers in oncology 5 (2015): 282.
6. Pinedo HM, Giaccone G. Drug Resistance in the Treatment of Cancer. Cambridge: Cambridge University Press; (1998).
7. Reinhold, Uwe, and Wolfgang Tilgen, eds. Chemosensitivity testing in oncology. Vol. 161. Springer Science & Business Media, 2002.
8. Kurbacher, Christian M., et al. "ATP chemosensitivity testing in ovarian and breast cancer: early clinical trials." Chemosensitivity Testing in Oncology (2003): 221-230.
9. Sharma, Sanjay, et al. "Outcome of ATP-based tumor chemosensitivity assay directed chemotherapy in heavily pre-treated recurrent ovarian carcinoma." BMC cancer 3.1 (2003): 1-10.
10. Neubauer, Hans, et al. "Predicting resistance to platinum-containing chemotherapy with the ATP tumor chemosensitivity assay in primary ovarian cancer." Anticancer research 28.2A (2008): 949-955.
11. Kurbacher, Christian M., et al. "ATP chemosensitivity testing in ovarian and breast cancer: early clinical trials." Chemosensitivity Testing in Oncology (2003): 221-230; Qi, Chun-Jian, et al. "In vitro chemosensitivity in breast cancer using ATP-tumor chemosensitivity assay." Archives of pharmacal research 32.12 (2009): 1737-1742.
12. Tam, Kar Fai, et al. "Potential use of the adenosine triphosphate cell viability assay in endometrial cancer." Journal of the Society for Gynecologic Investigation 13.7 (2006): 518-522.
13. Kang, Shin Myung, et al. "A feasibility study of adenosine triphosphate-based chemotherapy response assay (ATP-CRA) as a chemosensitivity test for lung cancer." Cancer Research and Treatment: Official Journal of Korean Cancer Association 37.4 (2005): 223-227; Vogt, Ulf, et al. "Lack of squamous cell lung carcinoma in vitro chemosensitivity to various drug regimens in the adenosine triphosphate cell viability chemosensitivity assay." Acta Biochimica Polonica 46.2 (1999): 299-302.
14. Whitehouse, Pauline A., et al. "Heterogeneity of chemosensitivity of colorectal adenocarcinoma determined by a modified ex vivo ATP-tumor chemosensitivity assay (ATP-TCA)." Anti-cancer drugs 14.5 (2003): 369-375; Cho, Y. B., et al. "In vitro chemosensitivity based on depth of invasion in advanced colorectal cancer using ATP-based chemotherapy response assay (ATP-CRA)." European Journal of Surgical Oncology (EJSO) 35.9 (2009): 951-956.
15. Qiu, Fang, and Xia Zhao. "Study on the sensitivity of primary tumor cells of patients with cervical cancer to chemotherapeutic combinations." J Buon 23.1 (2018): 117-123.
16. Ge, Wen-Qing, Jin-Xian Pu, and Shi-Ying Zheng. "Clinical application of the adenosine triphosphate-based response assay in intravesical chemotherapy for superficial bladder cancer." Asian Pacific Journal of Cancer Prevention 13.2 (2012): 689-692.