Terapii

Chelare de metale grele

Scurt istoric

În ultimii 50 de ani, expunerea umană la metale grele a crescut dramatic, ca urmare a utilizării crescute a metalelor grele în procesele industriale și în produsele de consum.

Mulți pacienți sunt afectați negativ de acumularea de metale toxice, chiar dacă nu îndeplinesc criteriile de otrăvire per se. Chelarea este un tratament intravenos care utilizează o soluție ce conține minerale, vitamine și un aminoacid special numit EDTA care leagă moleculele toxice și le elimină din organism.

Cuvântul chelareprovine din cuvântul grecesc "chele", ce înseamnă gheară. Agenții de chelatare lucrează prin captarea metalelor grele într-un mod asemănător ghearelor, îndepărtându-le din țesuturi, astfel încât să poată fi filtrate în urină sau eliminate prin scaun.

Dovezile științifice au arătat că chelarea de metale elimină metalele toxice înainte ca acestea să poată cauza leziuni în corp. Cea mai obișnuită formă de terapie utilizează un aminoacid sintetic, numit EDTA (acid etilen diamină tetraacetic).

Agenții de chelare au fost introduși în medicină ca urmare a utilizării gazelor otrăvitoare în timpul primului război mondial. Primul agent de chelare utilizat pe scară largă, compusul ditriol organic dimercaprol (denumit și anti-lewisit sau BAL), a fost utilizat ca antidot la intoxicația cu arsenic. Atomii de sulf din grupurile mercaptanului BAL se leagă puternic de arsenic, formând un compus solubil în apă care, o dată intrat în sânge, este eliminat pe care urinară. Din păcate, BAL determină efecte secundare severe.

În anii 1950, după cel de-al doilea război mondial, un număr mare de membri ai personalului marinei americane au suferit din cauza otrăvirii cu plumb, ca rezultat al lucrărilor de reparații a navelor. Utilizarea medicală a EDTA a fost introdusă pentru a trata intoxicațiile cu plumb ale angajațilori fabricilor de baterii și ale marinarilor responsabili de vopsirea navelor cu vopsea cu plumb. Spre deosebire de BAL, EDTA este un aminoacid sintetic și nu conține mercaptani. Reacțiile adverse ale EDTA nu au fost considerate ca fiind la fel de severe ca și în cazul BAL.

După anii 1950, tratamentul de chelare a fost studiat și administrat la cel puțin 2 milioane de persoane și s-a dovedit a fi sigur și eficient nu numai pentru legarea metalelor grele, ci și pentru prevenirea amputărilor, precum și în cazul intervențiilor chirurgicale by-pass coronare. Au existat efecte secundare rare care au, de obicei, legătură cu administrarea prea rapidă a agentului de chelare.

Cum acționează în corp

Chelarea este un tratament aprobat de FDA pentru eliminarea eficientă și sigură a metalelor grele toxice din organism. Aceasta implică injecții intravenoase ale agentului de chelare, EDTA. EDTA este un agent remarcabil de curățare arterială, care are capacitatea de a elimina eficient placa arterială, colesterolul și metalele grele care stagnează, restricționează și împiedică fluxul sangvin și al oxigenul din vasele de sânge din organism. Un alt beneficiu, și probabil cel mai important pentru pacienții cu cancer, este faptul că EDTA se leagă și elimină din organism radicalii liberi excesivi care contribuie la dezvoltarea și progresul cancerului.

Metalele grele sunt definite ca molecule cu o densitate relativ mare comparativ cu apa. Studiile au demonstrat că expunerea umană a crescut dramatic ca urmare a unei creșteri exponențiale a utilizării acestora în tot mai multe aplicații industriale, agricole, interne și tehnologice. Sursele raportate de metale grele din mediul înconjurător includ surse geogene, industriale, agricole, farmaceutice, de uz casnic și surse atmosferice.

Acumularea de metale grele din organism începe înainte de naștere. Fătul în curs de dezvoltare este expus la aproximativ 70% din metalele grele la care este expusă mama. La acestea, se adaugă apoi metalele din vaccinuri, alimentele prelucrate, aer, apă, implanturi medicale etc.

Metalele grele, care sunt imunosupresoare și care pot provoca cancer, sunt: mercur, plumb, cadmiu, aluminiu, arsen și uraniu. Acestea sunt clasificate ca fiind cancerigene umane (cunoscute sau probabile) în conformitate cu datele furnizate de Agenția de Protecție a Mediului din S.U.A. și Agenția Internațională pentru Cercetarea Cancerului. Acesteaia determină suprimarea și / sau dereglarea sistemului imunitar, ceea ce duce la o creștere de zece ori a mortalității determinată de cancer.

Procedura medicală

Terapia de chelare se referă la injectarea sau consumul de agenți de chelare în scopul eliminării din organism a substanțelor nedorite, cum ar fi metalele grele, toxinele chimice, depozitele minerale și plăcile de aterom.

EDTA se utilizează în tratamentul chelării pentru a elimina din sânge metalele grele și molecule precum plumbul, mercurul, nichelul, cadmiul, aluminiu, antimoniul, arsenicul, cuprul și calciul. Food and Drug Administration (FDA) a aprobat ca fiind sigură utilizarea EDTA în tratamentul toxicității determinate de acumularea metalelor grele în organism.

Tratamentul intravenos este mai puternic și mai rapid decât cel administrat pe cale orală.

Administrarea intravenaoasă durează aproximativ 30 de minute.

Recomandări

Terapia de chelare a metalelor grele este recomandată în următoarele afecțiuni: intoxicații cu metale, afecțiuni cardiovasculare, plăci de aterom, stenoză carotidiană, oboseală cronică, fibromialgie, boală vasculară periferică, osteoporoză, degenerescență maculară, cancer (cu o scădere a mortalității prin reducerea stocurilor de fier în organism, care se corelează cu scăderea riscului de boală arterială și cancer).

Deși terapia nu a fost încă aprobată de FDA pentru a trata ateroscelroza, ea este folosită de unii medici pentru a îmbunătăți circulația și a scădea riscurile aferente – EDTA se leagă de moleculele de calciu din plăci, micșorând dimensiunea acestora.

Terapia de chelare cu EDTA este, de asemenea, utilizată de medici pentru a trata osteoporoza, hipertensiunea arterială, sindromul de oboseală cronică, maladia Alzheimer, ca terapie de ameliorare a efectelor proceselor de îmbătrânire, degenerescență maculară, îmbunătățirea funcției renale.

Beneficii

Până în anul 1980, în Statele Unite ale Americii, au fost realizate peste 2 milioane de terapii de chelare cu EDTA, adică, aproximativ 100 de milioane de perfuzii, fără a fi înregistrat niciun deces.

Cea mai eficientă utilizare a terapiei de chelare, pe parcursul celor 30 de ani de aplicare cu succes a acesteia, a fost în mod constant asociată cu acele boli în care depozitele de metale grele sau de calciu au fost factorii declanșatori ai bolii. Atunci când se administrează în conformitate cu protocoalele oficiale, terapia este extrem de sigură și poate fi extrem de benefică.

Prin capacitatea de legare și eliminare a calciului din plăcile de aterom, terapia de chelare cu EDTA este tot mai mult recomandată de către medici în cazul complicațiilor cardiovasculare, aceasta reprezentând o alternativă mult mai ieftină și mai suportabilă de către pacient, comparativ cu intervențiile chirurgicale. Amintim că plăcile de aterom determină apariția infarctului și al altor afecțiuni cardiovasculare.

Un studiu realizat în Elveția în 1980 de doctorii Blumer W. și Reich T. a raportat cu 90% mai puține decese cauzate de cancer și cu 86% mai puține evenimente cardiovasculare pe parcursul unei perioade de urmărire de 18 ani la pacienții care au urmat o serie de 20 de tratamente preventive de chelare.

Un alt avantaj al terapiei de chelare este creșterea oxigenării celulare. Este binecunoscut faptul că celulele canceroase sunt anaerobe, adică pot să supraviețuiască și să se dezvolte fără oxigen. În absența oxigenului, celula recurge la un program nutrițional primitiv pentru a se susține, transformând glucoza, prin fermentație. Acidul lactic produs prin fermentare scade pH-ul celulelor și distruge capacitatea ADN-ului și a ARN-ului de a controla diviziunea celulară, astfel că celulele canceroase încep să se înmulțească necontrolat. Prin creșterea oxigenării celulare, este redusă această creștere tumorală.

Efectul antitumoral

Datorită ratei mari de diviziune, celulele canceroase au nevoie de cantități mai mari de fier (Fe) decât celulele sănătoase. Mai exact, pentru a putea capta această cantitate de Fe, aceste celule anormale prezintă pe suprafața membranară un număr mai ridicat de receptori pentru transferină (TfR1) și reușesc să capteze Fe din transferină (Tf) la o rată mai mare decât celulele sănătoase. Aceste două caracteristici le fac sensibile față de substanțele chelatoare de Fe. De asemenea, în țesutul tumoral, este crescută producția feritinei, proteină cu rol în stocarea fierului. Mai mult, celulele canceroase absorb și foarte mult cupru (Cu), metal esențial în procesele de angiogeneză și metastazare.

Chelatarea de metale afectează enzima ribonucleotid reductaza (RR), implicată în procesul de sinteză a ADN. Această enzimă este implicată în conversia celor patru ribonucleotide în deoxiribonucleotide, precursori necesari sintezei ADN. Mai mult, în celulele canceroase, RR controlează producția deoxiribonucleotidelor necesare replicării ADN și a proceselor ulterioare de diviziune celulară. Prin urmare, eliminarea fierului, cu ajutorul compușilor de chelare, din celulele tumorale le privează de precursorii necesari replicării.

RR este compusă din două subunități, R1 și R2. R1 este responsabilă de legarea ribonucleotidelor și a factorilor alosterici. Fierul este esențial în activitatea catalitică a RR, stabilizând radicalul tirozil localizat la nivelul subunității R2. Eliminarea lui prin chelare face imposibilă continuarea proceselor de diviziune celulară.

Spre deosebire de compușii de chelare cu caracter lipofil mai puțin pronunțat, liganzii cu un caracter lipofil pot traversa cu ușurință membrana celulară și, astfel, pot elimina depozitele de fier intracelular necesar funcționării subunității R2. În mod alternativ, acești compuși pot interacționa direct cu centrul hidrofob feros al RR. Studii anterioare au demonstrat o creștere a activității antiproliferative dependentă de creșterea caracterului hidrofob al ligandului. Această tendință este atribuită capacității compușilor lipofili de a traversa membranele și, astfel, de a accesa direct depozitele de fier intracelular necesar proliferării celulare.

În plus, substanțele de chelare cu cea mai mare activitate antiproliferativă, pe lângă capacitatea de chelare a fierului, scad, totodată, și disponibilitatea fierului din depozite, crescând activitatea redox. Exemple de acești liganzi includ tiosemicarbazonele (Triapina), aroilhidrazonele (PKIH). Liganzii care au capacitatea de a lega atât Fe(II), cât și Fe(III), pot intra în ciclul redox. De exemplu, compușii de chelare care conțin donori reduși de atomi, precum azotul, au un potențial redox mai mic și, prin urmare, Fe poate fi redus enzimatic în condiții fiziologice. Fe(II) rezultat poate cataliza sinteza de radicali de oxigen citotoxici, determinând afectarea oxidativă și apoptoza celulei respective. Prin comparație, liganzi precum DFO au o afinitate mai mare față de Fe(III) decât față de Fe(II).

Cercetările au demonstrat capacitatea EDTA de inhibare a metaloproteinelor din matricea celulară. De asemenea, EDTA poate fi utilizat ca adjuvant in chimioterapia cu cisplatină, studiile demonstrând capacitatea lui de a potența efectele intratumorale ale acestui medicament.

Studiile experimentale au demonstrat că adăugarea EDTA la tratamentul antitumoral, potențează efectul ancticancerigen prin creșterea nivelului de porfirină celulară ca urmare a capacității EDTA de a reduce Fe(II) și, astfel, de a scădea disponibilitarea grupării heme, urmată de stimularea sintezei de porfirină. Acumularea de porfirină afectează integritatea celulelor leucemice (K562) după fotosensibilizare.

Tsien RY. Biochemistry 1980; 19(11): 2396-2404.
Morgan EH. Mol Aspects Med 1981; 4:1–23.
Thelander L, Graslund A. J Biol Chem 1983; 258:4063–4066.
Hanania J, Malik Z. Cancer Letters 1992; 65:127-131.
Richardson DR, Tran EH, Ponka P. Blood 1995; 86:4295–4306.
Trinder D, Zak O, Aisen P. Hepatology 1996; 23:1512–20.
Kicic A, Chua AC, Baker E. Cancer 2001; 92:3093–3110.
Hider RC. Biochem Soc Trans 2002; 30:751–754.
Bernhardt PV et al. J Biol Inorg Chem 2003; 8:866–880.
Buss JL, Arduini E, Shephard KC, Ponka P. Biochem Pharmacol 2003; 65:349–360.
Dayani PN, Bishop MC, Black K, Zeltzer PM. J Neurooncol 2004; 67:367–377.
Hodges YK, Antholine WE, Horwitz LD. Biochem Biophys Res Commun 2004; 315:595–598.
Kolberg M, Strand KR, Graff P, Andersson KK. Biochim Biophys Acta 2004; 1699:1–34.
Duvillard C et al. Anti-cancer drugs 2004; 15(3): 295-299.
Shao J et al. Cancer Res 2004; 64:1–6.
Pahl PM, Horwitz LD. Cancer Invest 2005; 23:683–91.
Whitnall M, Howard J, Ponka P, Richardson DR. Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103:14901–14906.
Yu Y et al. Clin Cancer Res 2006; 12:6876–83.
Wei J et al. Anticancer research 2007; 27(3B):1415-1421.
Gupte A, Mumper RJ. Cancer Treat Rev 2009; 35:32–46.
Gubernator J et al. Journal of Controlled Release Society 2010; 146(1):68-75.
Yamasaki T, Terai S, Sakaida I. N Engl J Med 2011; 365:576–578.
Lescoat G et al. Chem Biol Interact 2012; 195: 165–172, 2012.
Yu Y, Rahmanto YS, Richardson D. Br J Pharmacol 2012; 165:148–166.

Efecte adverse și contraindicații

Tratamentul de chelare, cu ajutorul EDTA, a fost aprobat de către FDA, în urmă cu peste 40 de ani, ca fiind un tratament sigur și eficient pentru tratarea cazurile de intoxicații cu metale grele.

Cel mai frecvent efect secundar al terapiei de chelare este o senzație de arsură la locul de administrare intravenoasă al EDTA. Acest aspect poate fi remediat prin ajustarea vitezei de perfuzare sau prin aplicarea unei comprese calde. Rareori, efectele secundare mai pot include: hipoglicemie (de aceea pacienții vor fi rugați să mănânce înainte de tratamente), ușoare dureri de cap, ușoară hipertensiune, flebite, senzații de oboseală (datorate efectului de detoxifiere), diaree, crampe musculare ușoare.

Bibliografie selectivă

Beyersmann D, Hartwig A. Arch Toxicol 2008; 82(8):493–512.
Britton RS et al. International Journal Of Hematology 2002; 76(3):219-228.
Buss JL et al. Curr Med Chem 2003; 10(12):1021-34.
Chang LW, Magos L, Suzuki T. Toxicology of Metals. Boca Raton. FL, USA: CRC Press; 1996.
Ferrero ME. Biomed Res Int 2016 :8274504.
Gattermann N. International Journal Of Hematology 2008; 88(1):24-29.
He ZL et al. J Trace Elem Med Biol 2005; 19(2–3):125–140.
Minqin R et al. Free Radical Biology and Medicine 2005; 38(9):1206-1211.
Sawa K et al. Antioxidants (Basel) 2017;6(1). pii:E21.
Wang S, Shi X. Mol Cell Biochem 2001; 222:3–9.
Wang T, Zijian G. Current Medicinal Chemistry 2006; 13(5):525-537.
Dans AL et al. The Cochrane Library, 2002.