Terapii

Terapii oxidative. Seleniu

Scurt istoric

Seleniul, un oligoelement, este un nutrient esențial pentru sănătatea umană. Seleniul intră în structura a numeroase enzime, influențând, astfel, o varietate importantă de funcții precum, reglarea creșterii și a diviziunii celulare, sinteza și repararea ADN-ului, menținerea echilibrului celular oxido-reducător. Găsindu-se în structura a peste 24 de selenoproteine, joacă un rol esențial în fertilitate și reproducere, în metabolismul hormonilor tiroidieni, imunitate, menținerea în parametri normali a glicemiei, ameliorarea simptomelor tulburărilor anxioase și depresive.

Seleniul se găsește, în cantități diferite, în majoritatea alimentelor, concentrația lui fiind dependentă de nivelul seleniului din sol.

În ultimele decenii, efectele suplimentării cu seleniu asupra sănătății umane au fost intens studiate. La ora actuală, se consideră că suplimentarea cu seleniu are efecte antioxidante, antiinflamatorii și antivirale.

În anul 1984, cercetători din cadrul Universității Kuopio, Finlanda, au analizat probele de sânge a 8000 de pacienți, bărbați și femei. Dintre aceștia, în anii ce au urmat, 128 au fost diagnosticați cu cancer. Când analizele lor de sânge au fost comparate cu cele ale pacienților care nu aveau cancer, a fost observată deficiența de seleniu din cazul pacienților cu cancer. Mai exact, pacienții cu deficiența cea mai pronunțată, aveau un risc de trei ori mai mare de a dezvolta cancer, în special, cancer de colon.

În 1985, Clark și colaboratorii au raportat o corelație inversă între concentrația de seleniu din furajele animalelor de abator din SUA și mortalitalitatea cauzată de cancer în populația generală.

Rezultatele unui studiu clinic realizat în SUA (1996) în care au fost incluși 1312 de participanți au arătat o reducere cu 52% a ratei de deces ca urmare a cancerului de piele, o scădere cu 37% a incidenței generale a cancerului, o scădere cu 46% a incidenței cancerului pulmonar, cu 58% a cancerului de colon și cu 63% a cancerului de prostată. Pacienților le-au fost administrate 0,5 mg seleniu organic extras din drojdie de bere, ce au determinat o concentrație de 200 mcg seleniu în sânge.

La începutul anului 2009, FDA a afirmat că ”seleniul poate reduce riscul apariției anumitor forme de cancer”, adăugând că ”există dovezi științifice care sugerează că consumul de seleniu poate reduce acest risc”.

Seleniul este un mineral despre care se știu încă foarte puține lucruri, dat fiind și faptul că el este un oligoelement. Rolul său de nutrient esențial a fost descoperit abia în anul 1979, recomandările cu privire la aportul zilnic fiind emise abia în 1990. La ora actuală, este cunoscut faptul că, împreună cu vitamina E și glutation peroxidaza, el protejează organismul de efectele radicalilor liberi. Studiile arată că seleniul și vitamina E au efect de potențare reciprocă, având foarte bune proprietăți antibacteriene și antivirale.

Cum acționează în corp

Spre deosebire de alte elemente ce interacționează necovalent cu proteinele, seleniul (Se) este un micronutrient esențial și unic prin faptul că el este încorporant în manieră co-translațională în polipeptide, sub forma celui de-a 21-unului aminoacid, selenocisteina (Sec). Biochimia seleniului este una foarte complexă. El este utilizat sub diferite forme și la diferite nivele de absorbție, fiind folosit alături de multe alte proteine din organism. Fiecare formă sub care se găsește seleniul posedă proprietăți unice. Cele mai importante trei forme cu rol în prevenția cancerului sunt selenitul de sodiu, L-selenometionina și L-selenocisteina.

În afară de formele naturale, organice, seleniul există și sub formă de compuși sintetici precum, acidul metilselenic (MSA), un precursor al metilselenolului, intens studiat pentru posibilele sale aplicații terapeutice. Este cunoscut faptul că, atunci când celulele generează prea mult selenid, acesta reacționează cu oxigenul, producând superoxid, moleculă citotoxică. Pe de altă parte, efectele anticancerigene ale seleniului sunt prezente atunci când este implicată și acțiunea metilselenolul. Așadar, diferiții compuși ai Se pot intra într-o cale metabolică în puncte catalizate de diferite enzime. Studiile raportează că organismul uman poate tolera doze mari de selenometionină fără apariția de efecte adverse (7200 μg de două ori pe zi, timp de 7 zile, iar apoi o singură doză pe zi, timp de câteva săptămâni).

Seleniu poate influența evoluția cancerului prin reglarea expresiei proteinelor redox-active, modulând și echilibrând statusul redox al câtorva proteine, reglând răspunsurile inflamator și imun, menținând stabilitatea ADN-ului, controlând ciclul celular și apoptoza, inhibând procesele de invazie și migrare, blocând angiogeneza, activând sau inactivând proteinele reglatoare ale proliferării celulare și stimulând activitatea enzimelor cu rol antitumoral detoxifiant. Există multe studii în literatura medicală care prezintă exemple ale implicării seleniului în procesele de inhibare a carcinogenezei și în tratamentul tumorilor localizate.

În mod special, seleniul este capabil de generarea de molecule de radicali de oxigen ce pot distruge mitocondriile specifice celulelor canceroase. Seleniul blochează acțiunea proteinei Bcl-2 din celulele tumorale, proteină prin care este inhibată apoptoza (moartea celulară).

De asemenea, crește activitatea enzimei antioxidante glutation peroxidaza din țesuturile sănătoase, având astfel un dublu rol: de distrugere a celulelor canceroase și de protejare a celor sănătoase. De asemenea, seleniul este implicat în procesele reparatorii ale ADN și în potențarea funcției imunitare.

Una din cele mai active forme ale seleniului este selenitul de sodiu anorganic pentru care a fost demonstrată capacitatea antitumorală în peste 8 studii experimentale.

Alte funcții biologice ale seleniului în organism includ reglarea acțiunii hormonilor tiroidieni și reglarea statusului reducător al vitaminei C.

Experimentele au demonstrat faptul că seleniul induce moartea celulară prin diverse mecanisme: formarea de specii reactive de oxigen la nivel mitocondrial, cu inducerea apoptozei, afectarea sistemului enzimatic al reticulului endoplasmatic, inducerea apariției de vacuole citoplasmatice.

Procedura medicală

Doza de seleniu recomandată este, în medie, de 55 μg pe zi. Există recomandări care specifică o doză de 60 μg pe zi, în cazul femeilor, și 70 μg pe zi, în cazul bărbaților. Trialurile clinice randomizate au arătat că doza normală poate merge până la 400 μg pe zi.

Experiența clinică a indicat că mărirea acestei doze, până la 200 μg și 400 μg, funcție de pacient, poate avea efecte benefice, cu studii care au arătat o reducere cu 50% a riscului apariției cancerului de prostată, de plămâni și de colon. La 900 μg, au fost descrise efecte toxice precum, dermatită, pierderea părului și modificări patologice ale unghiilor.

Seleniul obținut din drojdia de bere este forma de seleniu cea mai recent studiată, rezultatele trialurilor clinice fiind promițătoare în direcția acțiunii anticancerigene.

Formele anorganice de seleniu sunt mai greu asimilate decât formele organice. La ora actuală, terapia cu doze mari de seleniu utilizează formele anorganice, mai exact selenitul de sodiu. Aceiași formă este utilizată și în cele mai numeroase dintre studiile pe animale și culturi celulare. Selenitul de sodiu poate fi administrat oral, însă este susceptibil la acțiunea sucurilor digestive.

Pentru inducerea unui răspuns farmacologic sunt necesare doze mici de selenit de sodiu, care poate fi administrat prin perfuzie intravenoasă în picătură, pe durata unei ore, timp de trei zile pe săptămână. Doza exactă este ajustată în funcție de greutatea corporală, înălțimea pacientului și stadiul cancerului.

Tratamentul cu doze mari de seleniu reprezintă o formă de chimioterapie care are, în schimb, avantajul de a nu fi grevată de efecte adverse, celulele sănătoase din organism nefiind afectate.

Există, în literatură, cazuri de administrare intramusculară, la pacienții canceroși, a 1000 μg de seleniu, o dată la două zile, pe durata a trei săptămâni. Această manieră de administrare asigură o mai bună asimilare prin evitarea contactului cu sucurile digestive.

În timpul tratamentului, este necesară monitorizarea întregii formule sangvine, precum și a funcției hepatice.

Recomandări

Seleniul este adjuvant în: 

  • afecțiuni cardiace,
  • ateroscleroză,
  • hipotiroidism,
  • osteoartrită,
  • artrită reumatoidă,
  • cancer (prostată, sân, pulmonar, colorectal, ovarian, gastrointestinal, piele, esofagian, vezică urinară),
  • cataractă,
  • degenerescență maculară,
  • oboseală cronică,
  • HIV/SIDA,
  • intoxicații cu metale. 

Beneficii

Tratamentul cu seleniu se recomandă pentru efectele sale benefice de stimulare a sistemului imunitar, de scădere și normalizare a glicemiei, de încetinire și prevenire a proceselor degenerative apărute la nivelul articulațiilor, de reglare a activității glandei tiroide, dar și de prevenție a formării plăcilor de aterom.

Însă cele mai importante efecte ale acestui micronutrient sunt cel antitumoral și de protejare a celulelor de efectele stresului oxidativ.

Seleniu reduce semnificativ mortalitatea cauzată de cancere și incidența cancerelor de prostată, colorectal, pulmonar, după cum arată rezultatele unui trial clinic realizat în perioada 1983 – 1993. De asemenea, suplimentarea dietei cu seleniu are impactul cel mai mare la persoanele cu un nivel sangvin scăzut (<106.4 ng/mL în plasmă).

Rezultatele altor studii sugerează că terapia cu seleniu are efecte benefice în cancerul de vezică urinară, esofagian, gastrointestinal și tiroidian, mai ales la persoanele care deja prezintă o deficiență. Aceste beneficii nu au fost observate la pacienții fumători. Suplimentarea cu seleniu a determinat, la pacienții cu cancer ovarian, o reducere a efectelor secundare ale chimioterapiei: pierderea părului, dureri abdominale, scăderea apetitului. Alte studii au arătat eficiența sa în tratamentul cancerului de cap și gât. Tratamentul cu seleniu poate reduce, la pacienții cu cancer ginecologic, diareea asociată radioterapiei, fără a influența eficiența sau rata de supraviețuire. De asemenea, s-a observat reducerea oboselii și amețelii determinate de chimioterapie la adolescenți.

Seleniul este un micronutrient distribuit în tot organismul, analizele arătând că există depozite la nivel cerebral și testicular chiar și după perioade prelungite de deficiență. Rooprai și colaboratorii au demonstrat că selenitul induce apoptoza în astrocitele umane. Efectul antimetastatic al selenitului în celulele gliale este, cel mai probabil, imprimat de două mecanisme: inducerea apoptozei și alterarea profilului câtorva metaloproteinaze din matricea extracelulară.

Efectul antitumoral

Efectul antimetastatic este unul care abia a început să fie studiat. Mai multe cercetări recente au demonstrat eficiența seleniului ca agent antimetastatic (inclusiv de stopare a migrării, invaziei și angiogenezei). Rezultatele experimentale pe culturi de celule canceroase au demonstrat că seleniul afectează interacțiunea intercelulară, migrarea și angiogeneza în cazul cancerului de sân.

Seleniul este o componentă esențială a sistemului enzimatic antioxidant, intrând în compoziția enzimei glutation peroxidază, ce neutralizează și protejează celulele de efectele radicalilor liberi și a speciilor reactive de oxigen.

Seleniul poate interacționa și cu metalele din organism, inclusiv cu cele considerate toxice: arseniu, cadmiu, mercur, argint, plumb, platină. În dozele zilnice recomandate (55 – 200 μg), poate anula efecte acestor substanțe, prin formare de derivați inactivi sau mai puțini toxici.

Seleniu intră în componența selenoproteinelor sub formă de selenocisteină. Este un important modulator al creșterii celulare, efectele sale variind în funcție de concentrație. Concentrațiile scăzute sunt necesare supraviețuirii și creșterii celulare, în timp ce concentrațiile ridicate inhibă creșterea celulară, inducând moartea celulei. Studiile au demonstrat că seleniul are efecte de prevenire a cancerului, câteva cercetări demonstrând și puternice efecte antitumorale descrise de o citotoxicitate selectivă asupra celulelor maligne rezistente la tratamentele medicamentoase clasice. În plus, în aceste cazuri, a fost observată neafectarea celulelor sănătoase sau a celor benigne. Această citotoxicitate selectivă este explicată de afinitatea crescută față de seleniu a proteinelor ce imprimă rezistența la medicamente a celulelor.

Cel mai important efect de prevenție a cancerului pe care seleniul îl imprimă este cel antioxidant. Cu toate acestea, în celulele tumorale este descris așa-numitul ”paradox al seleniului”: seleniul acționează antioxidant în celulele sănătoase și prooxidant în cele preneoplazice și neoplazice, datorită fenotiputului rezistent exprimat de acestea (ex., nivelul intracelular crescut de tioli).

În ceea ce privește efectul seleniului asupra creșterii celulelor tumorale, principalul mecanism de inhibare este descris de reacțiile redox. Compușii redox activi ce inhibă dezvoltarea celulelor maligne includ selenitul, selenocisteina, selenodiglutationul (GS-Se-SG) și precursori ai monometilselenolului (ex., selenometilselenocisteina, seleno-metionina). Selenitul și monometilselenolul reacționează ușor cu tiolii, declanșând cicluri redox, cu oxidare de tioli și formare de ROS. Efectul este unul general, observat în numeroase forme de cancer, inclusiv cancerul de prostată, pulmonar și osos. Selenitul și monometilselenolul au efecte apoptotice, însă este descrisă o diferență clară a felului în care cei doi compuși determină moartea celulară.

Monometilselenolul induce apoptoza prin mecanisme caspază-dependente, în timp ce selenitul se pare că declanșează, cu precădere, procese apoptotice independente de ciclul caspazei, împreună cu afectarea integrității ADN și fosforilarea p53. În afară de apoptoză, acești metaboliți redox activi influențează și o serie de evenimente celulare și căi de semnalizare. Selenitul determină arestul ciclului celular în faza S, în timp ce monometilselenolul, în faza G1.

Selenitul poate inhiba funcția proteică prin formare, intra- și intermoleculară, de sulfuri sau complecși de tipul sulfuri de seleniu. Prin aceste mecanisme, este inhibată tioredoxina umană, ca urmare a modificărilor structurale. În plus, oxidarea resturilor de cisteină determină scăderea legării ADN-ului de p53 și AP-1. Oxidarea thiolului cauzează o inhibare directă a activității mai multor proteine, inclusiv a moleculelor semnalizatoare (ex., caspaze, JNK).

Selenitul inhibă și funcția enzimelor cu Fe, prin interferarea cu situsurile active și, astfel, împiedicând formarea redox a compușilor feroși și ferici.

În cazul cancerului hepatic, studiile indică un rol crucial pe care SBP1 (selenium-binding protein) îl are în procesele de metastaziere. SBP1 este o proteină ce conține seleniu și a cărei funcție principală este de transport al seleniului. SBP1 este prezentă în celulele hepatice sănătoase, însă este aproape nedetectabilă în liniile celulare hepatice metastatice. Reducerea nivelului SBP1 crește migrarea celulelor tumorale și activitatea glutation peroxidazei. Creșterea activității glutation peroxidazei determină, la rândul ei, scăderea nivelului peroxidului de hidrogen și al altor specii reactive de oxigen, lucru ce duce la o scădere a expresiei HIF-1α (factorul de inducția a hipoxiei).

McKeehan WL, Hamilton WG, Ham RG. Proc Natl Acad Sci USA 1976; 73:2023–2027.
Bjorkhem–Bergman L et al. Carcinogenesis 2005; 26:125–131.
Bjorkhem L et al. J Hepatol 2001; 35:259–264.
Schrauzer GN, White DA, Schneider CJ. Bioinorg Chem 1977; 7:23–31.
Willett WC, Polk BF, Morris JS, Stampfer MJ, Pressel S,
Rosner B et al. Lancet 1983; 2:130–134.
Clark LC et al. JAMA 1996; 276:1957–1963.
Larsen EH et al. J AOAC Int 2004; 87:225–232.
Bjornstedt M et al. Biomed Environ Sci 1997; 10:271–279.
Bjornstedt M, Kumar S, Holmgren A. J Biol Chem 1992; 267: 8030–8034.
Gandin V et al. FEBS J 2009; 276: 532–540.
Hu H et al. Mol Cancer Ther 2006; 5:1873–1882.
Husbeck B et al. Mol Cancer Ther 2006; 5:2078–2085.
Kim EH et al. Cancer Res 2007; 67:6314–6324.
Kim TS, Yun BY, Kim IY. Biochem Pharmacol 2003; 66:2301–2311.
Shilo S, Tirosh O. Antioxid Redox Signal 2003; 5: 273–279.

Efecte adverse și contraindicații

Cele mai comune efecte adverse care pot apărea în cazul intoxicației sunt: halenă cu miros de usturoi, căderea părului și a unghiilor, dermatită, insuficiență hepatică, neuropatii.

S-au raportat cazuri de administrare a formei organice de seleniu (seleniometionina) în doză de 7200 μg, de două ori pe zi, timp de 7 zile, și îm care nu s-au înregistrat efecte adverse. Toleranța ridicată și toxicitatea redusă a seleniului organic permit atingerea unei concentrații plasmatice de 15 μM, concentrație ce crește eficiența și scade toxicitatea tratamentului chimioterapic la modelele animale. Prin urmare, seleniul organic are un potențial anticancerigen mai pronunțat decât forma sa anorganică.

Administrarea în doze prea mari poate determina rezistență la insulină, prin afectare hepatică datorată reglăriii anormale a producției de specii reactive de oxigen.

Selenoza (peste 1000 μg/zi) determină slăbiciune musculară, oboseală, neuropatie periferică, dermatită, iritabiliate, necroză hepatică.

Consumul de acizi grași omega 3 în timpul tratamentului cu seleniu poate reduce cantitatea de seleniu asimilată de organism.

Administrarea seleniului cu diferite plante poate scădea coagularea sângelui, crescând riscul de sângerare la anumiți pacienți: angelică (Angelica archangelica), cuișoare (Caryophyllus aromaticus), usturoi (Allium sativum), ghimbir (Zingiber officinalis), ginkgo (Ginkgo biloba), ginseng (Panax ginseng) etc.

Dozele mari de seleniu scad absorbția vitaminei C.

Zincul poate reduce absorbția seleniului în organism.

Seleniul poate crește riscul de sângerări în timpul operațiilor și postoperator. Tratamentul cu seleniu trebuie orpit cu cel puțin 2 săptămâni înainte de orice intervenție chirurgicală.

Bibliografie selectivă

Amaral AF et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2010; 19(9):2407-15.
Bhattacharya A. Expert Opin Drug Deliv. 2011; 8(6):749-63.
Clark L. et al. JAMA 1996; 276(24):1957-63.
Clark LC, et al. Br J Urol. 1998; 81(5):730-4.
Dziaman T et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2009; 18(11):2923-2928.
Fu L et al. J Trace Elem Med Biol. 2011; 25(3):130-137.
Glattre E et al. Int J Epidemiol. 1989; 18(1):45-9.
Huang C et al. Clin. Cancer Res. 2012; 18:3042–3053.
Papp LV et al. Antioxid Redox Signal. 2007; 9(7):775-806.
Patrick L. Altern Med Rev. 2004; 9(3):239-58.
Peters U, Takata Y. Mol Nutr Food Res. 2008; 52(11):1261-72.
Rooprai HK et a. Int. J. Oncol. 2007; 30:1263–1271.
Sundee et al. Modern nutrition in Health and Disease, 11th Ed. Philadelphia PA Lippincott, Williams and Wilkins 2012.
Wang X et al. Toxicol Lett. 2014; 3;224(1):16-23.
Wei WQ et al. Am J Clin Nutr. 2004; 79(1):80-5.
Whanger PD. Br J Nutr. 2004; 91(1):11-28.
Whanger PD. Nutr. Neurosci. 2001; 4:81–97.
Zhuo H et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2004; 13(5):771-8.