image
Cancer

Vitamina C în cancer

Descoperită în urmă cu aproape 80 de ani, vitamina C a fost experimentată clinic în tratamentul cancerului încă din anii ’70. Din aceeași perioadă au început să se desfășoare studiile clinice privind efectele vitaminei C în cancer, studii realizate în primii ani mai ales de către Cameron și Pauling (1) .
Deși valoarea acestei terapii suportive a fost demonstrată din plin în aceste studii și în altele ulterioare, controversa legată de folosirea vitaminei C în tratarea cancerului a făcut istorie. Motivul este că, în mai toate cazurile, rezultatele studiilor depindeau de modul de administrarea Vitaminei C, oral sau intravenos, precum și de cantitatea administrată. Astfel, s-a demonstrat că efectele pozitive ale întrebuințării vitaminei C ca terapie suportivă în cancer se înregistrau atunci când nivelul plasmatic al vitaminei C depășea o anumită limită, care nu se putea obține decât prin administrare intravenoasă.

Studiile realizate în ultimele două decenii, mai ales în ultimii ani, au pus în lumină efectele terapeutice uimitoare ale vitaminei C în cancer.

Bolnavii de cancer suferă de o deficiență de vitamina C

În primul rând, s-a constatat că deficiența de vitamina C este comună între bolnavii de cancer (2), iar cei cu nivelele cele mai mici de vitamina C au cea mai scurtă durată de supraviețuire. Interesant de observat este faptul că oboseala, dispneea, anorexia și depresia sunt toate simptome comune ale bolii maligne prezente și în deficitul de vitamina C. De asemenea, s-a putut constata că nivelele plasmatice scăzute de vitamina C sunt asociate nu numai cu un consum nutrițional redus de alimente care conțin vitamina C, dar și cu o scădere semnificativă a albuminei, o creștere a numărului de trombocite, dar mai ales a Proteinei C reactive, care indică creșterea inflamației, adică mediul favorizant progresiei cancerului (3).

Încă de la începutul anilor ‘70 (4) și până la studiile recente s-a constatat că persoanelor cărora li se administrează regulat doze mari de vitamina C au o durată de viață neașteptat de lungă (5). Care sunt mecanismele prin care Vitamina C poate aduce o contribuție esențială în tratarea cancerului?

Prin efectul oxidativ, vitamina C contribuie la moartea celulei tumorale

În primul rând, administrarea intravenoasă a unor doze mari de vitamina C, care ajunge la valori plasmatice de peste 20 μmol/L, are un efect oxidativ care perturbă metabolismului celulei tumorale și poate contribui la distrugerea acesteia. Efectul se datorează autooxidării vitaminei C în prezența ionilor Fe3+, care conduce la creșterea nivelului de radicali liberi O2–, și H2O2 în celula tumorală. Acest fapt determină o perturbare a metabolismului fierului intracelular și moartea celulei tumorale (6).

Fenomenele sunt ceva mai complexe, căci forma oxidată a ascorbatului, acidul dehydroascorbic (DHA), odată ajuns în celula tumorală prin canalele Glut 1, care sunt supraexprimate la celula canceroasă (7), va fi rapid redus la forma ascorbatului cu ajutorul glutationului intracelular, care în celula canceroasă este produs în cantitate mare, tocmai pentru a proteja împotriva metabolismului prooxidativ excesiv caracteristic acestei celule.

Astfel, ascorbatul, odată ajuns în celulă prin autooxidare generată de prezența Fe3+, dar și prin oxidarea glutationului, crește nivelul stresului oxidativ și, în consecință, probabilitatea distrugerii celulei tumorale.
Faptul că celula tumorală conține mult mai mult fier decât celula normală și este mult mai sensibilă la stresul oxidativ decât aceasta o face susceptibilă la toxicitatea vitaminei C. Nu același lucru se poate spune despre celula normală, care nu numai că are, în general, o producție de specii de radicali liberi mult mai mică, dar și conține mult mai puțin fier decât celula tumorală. Așadar, efectul toxic al vitaminei C este selectiv pentru celula tumorală.

Vitamina C în terapia epigenetică a cancerului

Reprogramarea epigenetică a celulei tumorale presupune în primul rând o hipermetilare a ADN-ului care blochează exprimarea genelor tumorale supresoare, iar acestea, la rândul lor, blochează procesul tumoral. Acest fenomen este cauzat de pierderea funcției proteinelor de translocație zece-unsprezece (ten-eleven translocation (TET) proteins) care realizează acest proces de demetilare. Dar vitamina C constituie un cofactor important în activitatea optimă a proteinelor TET, tocmai pentru că poate dona un electron ionului Fe3+ pentru a genera forma activă a fierului, Fe2+, esențială în activitatea de demetilare aproteinelor TET.

Experimentele au demonstrat, într-adevăr, că administrarea vitaminei C conduce la restaurarea fenotipului TET2 și demetilarea ADN-ului. În vitro, efectul vitaminei C, în acest context, este acela de creștere a chemosensibilității prin creșterea nivelului de expresie a genelor supresoare pentru procesul tumoral (8). Același lucru a fost constatat pentru celulele din melanom și cancerul de sânge (9).

Atâta timp cât apariția cancerului și progresia acestuia este legată de alterări epigenetice, care blochează mecanismele de control ale procesului tumoral, terapiile epigenetice capătă o tot mai mare importanță în tratarea cancerului. În acest context, administrarea vitaminei C devine esențială, prin capacitatea pe care o dovedește în susținerea activității proteinelor TET, dar și a enzimelor JHDM (10) care răspund de activitatea de demetilare a ADN-ului, adică de controlul alterării epigenetice procancerigene.

Vitamina C inhibă activitatea factorului HIF1,

esențial pentru invazia, metastaza și progresia cancerului

Reprogramarea epigenetică a celulei tumorale presupune în primul rând o hipermetilare a ADN-ului care blochează exprimarea genelor tumorale supresoare, iar acestea, la rândul lor, blochează procesul tumoral. Acest fenomen este cauzat de pierderea funcției proteinelor de translocație zece-unsprezece (ten-eleven translocation (TET) proteins) care realizează acest proces de demetilare. Dar vitamina C constituie un cofactor important în activitatea optimă a proteinelor TET, tocmai pentru că poate dona un electron ionului Fe3+ pentru a genera forma activă a fierului, Fe2+, esențială în activitatea de demetilare aproteinelor TET. Experimentele au demonstrat, într-adevăr, că administrarea vitaminei C conduce la restaurarea fenotipului TET2 și demetilarea ADN-ului. În vitro, efectul vitaminei C, în acest context, este acela de creștere a chemosensibilității prin creșterea nivelului de expresie a genelor supresoare pentru procesul tumoral . Același lucru a fost constatat pentru celulele din melanom și cancerul de sânge .

Atâta timp cât apariția cancerului și progresia acestuia este legată de alterări epigenetice, care blochează mecanismele de control ale procesului tumoral, terapiile epigenetice capătă o tot mai mare importanță în tratarea cancerului. În acest context, administrarea vitaminei C devine esențială, prin capacitatea pe care o dovedește în susținerea activității proteinelor TET, dar și a enzimelor JHDM  care răspund de activitatea de demetilare a ADN-ului, adică de controlul alterării epigenetice procancerigene.

Vitamina C inhibă activitatea factorului HIF1,

esențial pentru invazia, metastaza și progresia cancerului

În majoritatea cazurilor, tumorile solide suferă de hipoxie, din cauza creșterii rapide care depășește capacitatea formării noilor vaselor de sânge, dar și prin obstrucția vaselor de sânge existente. Pentru a se adapta acestui mediu hipoxic, celulele tumorale activează factorul de transcripție HIF1 (hetero-dimeric factor de transcripție), care conduce la expresia unui număr foarte mare număr de gene ce susțin atât stimularea factorului de creștere VEGF, cât și glicoliza și alte mecanisme celulare responsabile de invazia, metastaza și progresia cancerului (11).

 

În condiții normale, activitatea factorului HIF1 este controlată de două tipuri de enzime ce aparțin domeniului prolin hidroxilaselor (PHD1, PHD2 and PHD3) și asparagin hidroxilaselor (factor-inhibiting HIF (FIH)). Prin hidroxialarea rezidurilor de prolină sau asparagină a HIF1, aceste enzime conduc la blocarea activității de transcriție a HIF1 prin degradarea acestuia (12). Cercetările au demonstrat însă că vitamina C este un factor esențial al funcționării celor două enzime. Astfel, potrivit studiilor, nivelul de ascorbat este direct proporțional cu inhibarea activității factorului de transripție HIF1, deci cu inhibarea creșterii tumorale (13).

Vitamina C îmbunătățește răspunsul imun în inflamație și cancer

Concentrația intracelulară crescută a vitaminei C  a făcut ca cercetătorii să afirme de-a lungul timpului rolul benefic al acesteia în funcționarea leucocitelor, extrem de importante în răspunsul imun. Cercetări mai noi, amintite anterior, indică rolul esențial al vitaminei C în procesele de demetilare, dar și în moderarea factorului de transcripție HIF1, punând în lumină o nouă perspectivă a efectelor ascorbatului în procesele imune.

S-a contatat, de exemplu, că vitamina C joacă un rol esențial în multe aspecte ale răspunsului imun, mediate de mutațiile TET 2 cu implicare în programarea epigenetică, în diferențierea celulelor stem medulare (14), dar și mediate de condițiile de hipoxie și inflamație în care se constată o implicare a factorului de translocare HIF1. Astfel, fiind un cofactor atât al activității TET2, cât și a hidroxilazelor, vitamina C va fi implicată major în procesele de reglare imună. Iată numai câteva dintre implicațiile ascorbatului în aceste procese:

  • Vitamina C, prin controlul expresiei HIF1, protejează împotriva infiltrării tumorale de către macrofage (15), supresiei activității citotoxice tumoral al celulelor T (16), și întârzie astfel progresia tumorală (17).
  • Vitamina C contribuie la diferențierea limfocitelor, la creșterea limfocitelor circulante (18). De asemenea, ascorbatul este necesar maturării celulelor T (19), diferențierii limfocitelor T funcționale (20), dar și a celulelor NK (Natural Killer) (21)
  • Prin intermediul mecanismului de stimulare a TET2, vitamina C contribuie la reprimarea răspunsului proinflamator târziu bazat pe IL-6, MCP-1 și MCP-3 (22). De asemenea, se constată că TET2 joacă un rol important în diferențierea celulelor TH1 și TH17, în formarea celulelor CD8+ T de memorie și a expresiei PD-1 în celulele CD4+ efector T, dar și în dezvoltarea, proliferarea și funcționarea celulelor NKT (23).

Vitamina C are efect antiinflamator

  • contribuie la reducerea stresului oxidativ, a TNFa (24) și a citokinei (25),
  • este o inhibatoare de kinază (26) ,
  • inhibă activarea factorului NFk-b (27) și, în consecință, citokinele proinflamatorii TNFα, IL-1, IL-8 (28).
  • Studiul lui Mikirova și colegii demonstrează un semnificativ efect antiinflamator al vitaminei C în cancer prin inhibarea citokinelor prioinflamatori IL-1α, IL-2, IL-8, a TNF-α, a chemokinei eotaxina și a proteinei C reactive după tratamentul cu doze mari de ascorbat de sodiu, administrat intravenos (29).
  1. Cameron, Ewan, and Allan Campbell. "The orthomolecular treatment of cancer II. Clinical trial of high-dose ascorbic acid supplements in advanced human cancer." Chemico-biological interactions 9.4 (1974): 285-315; Cameron, Ewan, and Linus Pauling. "Supplemental ascorbate in the supportive treatment of cancer: reevaluation of prolongation of survival times in terminal human cancer." Proceedings of the National Academy of Sciences 75.9 (1978): 4538-4542.
  2. Anthony, H. M., and C. J. Schorah. "Severe hypovitaminosis C in lung-cancer patients: the utilization of vitamin C in surgical repair and lymphocyte-related host resistance." British journal of cancer 46.3 (1982): 354-367; Fiaschi, A. I., et al. "Glutathione, ascorbic acid and antioxidant enzymes in the tumor tissue and blood of patients with oral squamous cell carcinoma." European review for medical and pharmacological sciences 9.6 (2005): 361; Choi, Min-Ah, Byung-Sick Kim, and Rina Yu. "Serum antioxidative vitamin levels and lipid peroxidation in gastric carcinoma patients." Cancer letters 136.1 (1999): 89-93.
  3. Mayland, Catriona R., Michael I. Bennett, and Keith Allan. "Vitamin C deficiency in cancer patients." Palliative medicine 19.1 (2005): 17-20.Cameron, Ewan, and Linus Pauling. "Supplemental ascorbate in the supportive treatment of cancer: Prolongation of survival times in terminal human cancer." Proceedings of the National Academy of Sciences 73.10 (1976): 3685-3689.
  4. Padayatty, Sebastian J., et al. "Intravenously administered vitamin C as cancer therapy: three cases." Cmaj 174.7 (2006): 937-942.
  5. Schoenfeld, Joshua D., et al. "O2⋅− and H2O2-mediated disruption of Fe metabolism causes the differential susceptibility of NSCLC and GBM cancer cells to pharmacological ascorbate." Cancer cell 31.4 (2017): 487-500.
  6. Yun, Jihye, et al. "Glucose deprivation contributes to the development of KRAS pathway mutations in tumor cells." Science 325.5947 (2009): 1555-1559.
  7. Shenoy, Niraj, et al. "Upregulation of TET activity with ascorbic acid induces epigenetic modulation of lymphoma cells." Blood cancer journal 7.7 (2017): e587-e587.
  8. Gustafson, Christopher B., et al. "Epigenetic reprogramming of melanoma cells by vitamin C treatment." Clinical epigenetics 7.1 (2015): 1-11; Peng, Ding, et al. "Vitamin C increases 5-hydroxymethylcytosine level and inhibits the growth of bladder cancer." Clinical epigenetics 10.1 (2018): 1-13.
  9. Gillberg, Linn, et al. "Vitamin C–A new player in regulation of the cancer epigenome." Seminars in cancer biology. Vol. 51. Academic Press, 2018.
  10. Pezzuto, Aldo, and Elisabetta Carico. "Role of HIF-1 in cancer progression: novel insights. A review." Current molecular medicine 18.6 (2018): 343-351; Peng, Kesong, et al. "Histone demethylase JMJD2D activates HIF1 signaling pathway via multiple mechanisms to promote colorectal cancer glycolysis and progression." Oncogene 39.47 (2020): 7076-7091; You, Li, et al. "The role of hypoxia‐inducible factor 1 in tumor immune evasion." Medicinal research reviews 41.3 (2021): 1622-1643.
  11. Vissers MCM & Das AB Potential mechanisms of action for vitamin C in cancer: reviewing the evidence. Front. Physiol 9, 809 (2018).
  12. Wilkes, Justin G., et al. "Pharmacologic ascorbate (P-AscH−) suppresses hypoxia-inducible Factor-1α (HIF-1α) in pancreatic adenocarcinoma." Clinical & experimental metastasis 35.1 (2018): 37-51; Jóźwiak, Paweł, et al. "Expression of hypoxia inducible factor 1α and 2α and its association with vitamin C level in thyroid lesions." Journal of Biomedical Science 24.1 (2017): 1-10; Campbell, Elizabeth J., et al. "Restoring physiological levels of ascorbate slows tumor growth and moderates HIF‐1 pathway activity in Gulo−/− mice." Cancer medicine 4.2 (2015): 303-314.
  13. Mastrangelo, Domenico, et al. "Mechanisms of anti-cancer effects of ascorbate: Cytotoxic activity and epigenetic modulation." Blood Cells, Molecules, and Diseases 69 (2018): 57-64; Mingay, Matthew, et al. "Vitamin C-induced epigenomic remodelling in IDH1 mutant acute myeloid leukaemia." Leukemia 32.1 (2018): 11-20.
  14. Imtiyaz, Hongxia Z., et al. "Hypoxia-inducible factor 2α regulates macrophage function in mouse models of acute and tumor inflammation." The Journal of clinical investigation 120.8 (2010).
  15. Noman, Muhammad Zaeem, et al. "PD-L1 is a novel direct target of HIF-1α, and its blockade under hypoxia enhanced MDSC-mediated T cell activation." Journal of Experimental Medicine 211.5 (2014): 781-790; Doedens, Andrew L., et al. "Macrophage expression of hypoxia-inducible factor-1α suppresses T-cell function and promotes tumor progression." Cancer research 70.19 (2010): 7465-7475.
  16. Imtiyaz, Hongxia Z., et al. "Hypoxia-inducible factor 2α regulates macrophage function in mouse models of acute and tumor inflammation." The Journal of clinical investigation 120.8 (2010); Henke, Nina, et al. "Loss of HIF-1β in macrophages attenuates AhR/ARNT-mediated tumorigenesis in a PAH-driven tumor model." Oncotarget 7.18 (2016): 25915.
  17. Fraser, Robin C., et al. "The effect of variations in vitamin C intake on the cellular immune response of guinea pigs." The American Journal of Clinical Nutrition 33.4 (1980): 839-847; Kennes, Bernard, et al. "Effect of vitamin C supplements on cell-mediated immunity in old people." Gerontology 29.5 (1983): 305-310; Uchio, Ryusei, et al. "High dietary intake of vitamin C suppresses age-related thymic atrophy and contributes to the maintenance of immune cells in vitamin C-deficient senescence marker protein-30 knockout mice." British Journal of Nutrition 113.4 (2015): 603-609.
  18. Manning, J.; Mitchell, B.; Appadurai, D.A.; Shakya, A.; Pierce, L.J.; Wang, H.; Nganga, V.; Swanson, P.C.; May, J.M.; Tantin, D.; et al. Vitamin C promotes maturation of T-cells. Antioxid. Redox Signal. 2013, 19, 2054–2067.
  19. Huijskens, Mirelle JAJ, et al. "Technical Advance: Ascorbic acid induces development of double‐positive T cells from human hematopoietic stem cells in the absence of stromal cells." Journal of Leukocyte Biology 96.6 (2014): 1165-1175; Manning, Jared, et al. "Vitamin C promotes maturation of T-cells." Antioxidants & redox signaling 19.17 (2013): 2054-2067.
  20. Huijskens, Mirelle JAJ, et al. "Ascorbic acid promotes proliferation of natural killer cell populations in culture systems applicable for natural killer cell therapy." Cytotherapy 17.5 (2015): 613-620.
  21. Zhang, Qian, et al. "Tet2 is required to resolve inflammation by recruiting Hdac2 to specifically repress IL-6." Nature 525.7569 (2015): 389-393.
  22. Tsagaratou, Ageliki, et al. "TET proteins regulate the lineage specification and TCR-mediated expansion of i NKT cells." Nature immunology 18.1 (2017): 45-53; Beyaz, Semir, et al. "The histone demethylase UTX regulates the lineage-specific epigenetic program of invariant natural killer T cells." Nature immunology 18.2 (2017): 184-195.
  23. Chen, Y.; Luo, G.; Yuan, J.; Wang, Y.; Yang, X.; Wang, X.; Li, G.; Liu, Z.; Zhong, N. Vitamin C mitigates oxidative stress and tumor necrosis factor-alpha in severe community-acquired pneumonia and LPS-induced macrophages. Mediat. Inflamm. 2014.
  24. Chen, Y.; Luo, G.; Yuan, J.; Wang, Y.; Yang, X.; Wang, X.; Li, G.; Liu, Z.; Zhong, N. Vitamin C mitigates oxidative stress and tumor necrosis factor-alpha in severe community-acquired pneumonia and LPS-induced macrophages. Mediators Inflamm. 2014, 2014, 426740.
  25. Cárcamo, J.M.; Pedraza, A.; Bórquez-Ojeda, O.; Zhang, B.; Sanchez, R.; Golde, D.W. Vitamin C is a kinase inhibitor: Dehydroascorbic acid inhibits IkappaBalpha kinase beta. Mol. Cell. Biol. 2004, 24, 6645–6652.
  26. Ferrada, Luciano, et al. "Two distinct faces of vitamin C: AA vs. DHA." Antioxidants 10.2 (2021): 215; Fisher, B.J.; Seropian, I.M.; Kraskauskas, D.; Thakkar, J.N.; Voelkel, N.F.; Fowler, A.A.; Natarajan, R. Ascorbic acid attenuates lipopolysaccharide-induced acute lung injury. Crit. Care Med. 2011, 39, 1454–1460; Bowie, A.G.; O’Neill, L.A.J. Vitamin C Inhibits NF-kB Activation by TNF Via the Activation of p38 Mitogen-Activated Protein Kinase. J. Immunol. 2000, 165, 7180–7188.
  27. Chen, Y.; Luo, G.; Yuan, J.; Wang, Y.; Yang, X.; Wang, X.; Li, G.; Liu, Z.; Zhong, N. Vitamin C mitigates oxidative stress and tumor necrosis factor-alpha in severe community-acquired pneumonia and LPS-induced macrophages. Mediators Inflamm. 2014, 2014, 42674.
  28. Mikirova, Nina, et al. "Effect of high-dose intravenous vitamin C on inflammation in cancer patients." Journal of translational medicine 10.1 (2012): 1-10.


image
Fă o programare, de luni până vineri
între orele 7:30 - 19:30!

Serviciu clienți — 031.405.0350

sau scrie-ne și te sunăm noi în maxim 2 ore